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抗纖維化治療藥物研究進(jìn)展

2013-12-27 09:24 閱讀:2820 來源:醫(yī)脈通 作者:孫福慶 責(zé)任編輯:云霄飄逸
[導(dǎo)讀] 纖維化,即組成瘢痕組織的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分子的積聚,是慢性組織損傷的共同表現(xiàn)。肺纖維化、腎纖維化和肝纖維化是最常見的纖維化疾病,具有巨大的未被滿足的治療需求。

    纖維化,即組成瘢痕組織的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分子的積聚,是慢性組織損傷的共同表現(xiàn)。肺纖維化、腎纖維化和肝纖維化是最常見的纖維化疾病,具有巨大的未被滿足的治療需求。對(duì)纖維化疾病發(fā)生機(jī)制的了解加速了其臨床治療的研究和發(fā)展。最近,有幾十種抗纖維化藥物正在研發(fā)中。

    靶向轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β途徑藥物


    TGF-β途徑是多種纖維化疾病啟動(dòng)與維持的中心介質(zhì)。體內(nèi)外試驗(yàn)均支持阻斷TGF-β途徑可治療肝纖維化。但是,TGF-β途徑具有重要的維持生理穩(wěn)態(tài)(包括免疫調(diào)節(jié)、腫瘤抑制)的功能。因此,進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)須考慮盡量減少全身性阻斷TGF-β的潛在不利影響。相關(guān)藥物及其研究進(jìn)展見表。

    靶向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子


    白細(xì)胞介素(IL)-4和IL-13是介導(dǎo)天然免疫活化及輔助性T細(xì)胞(Th)-2細(xì)胞反應(yīng)的重要介質(zhì)。在纖維化疾病中,上述細(xì)胞因子或其同源受體的表達(dá)增加,在臨床前研究的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出調(diào)節(jié)纖維化發(fā)生的作用。不同的IL-13抗體及針對(duì)IL-4與IL-13的雙特異性抗體正在臨床研發(fā)過程中。

    Pentraxin-2(血清淀粉樣蛋白P)

    Pentraxin-2是一種內(nèi)源性人蛋白質(zhì)和模式識(shí)別受體,具有調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)、抑制單核細(xì)胞分化為促成纖維細(xì)胞或纖維化發(fā)生表型及活化巨噬細(xì)胞亞群(M2a)的功能。其定位于損傷部位,具有抑制纖維化及促進(jìn)修復(fù)的雙重作用。PRM-151是一種重組Pentraxin-2,正在IPF患者中進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

    靶向LoxL2

    組織硬度和機(jī)械應(yīng)力可驅(qū)動(dòng)纖維化的發(fā)生,通過拮抗膠原交聯(lián)和降低ECM穩(wěn)定性能夠減輕纖維化。LoxL2能促進(jìn)膠原交聯(lián)和影響某些特定基因表達(dá)。GS-6624是LoxL2的非競(jìng)爭(zhēng)性異構(gòu)抗體抑制劑,能阻斷動(dòng)物模型中的LoxL2活性,減少肌成纖維細(xì)胞生成ECM,正在被開發(fā)為治療纖維化疾病和癌癥的藥物。

    微小RNA(miRNA)

    miRNA可調(diào)節(jié)多種組織的重構(gòu)和纖維化發(fā)生?;瘜W(xué)合成的寡核苷酸作為miRNA抑制劑或類似物,可調(diào)節(jié)纖維化相關(guān)的特定基因的穩(wěn)定性及其轉(zhuǎn)錄。

    目前,化學(xué)合成的寡核苷酸有效的組織傳遞仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

    其他

    針對(duì)IPF的其他藥物還有BIBF1120(可抑制血小板源性生長(zhǎng)因子等受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑,已在IPF患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)),GSK2126458(磷脂酰肌醇-3激酶及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白的小分子抑制劑,計(jì)劃在IPF患者中進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)),F(xiàn)G-3019(結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的人源化抗體,將在IPF和肝纖維化患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn))以及一氧化碳(正在IPF患者中進(jìn)行測(cè)試)。

     摘譯自《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》   作者  復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科 曾志萍 郭津生

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