AASLD2018研究進(jìn)展丨慢乙肝患者治療期間的腎臟安全管理
2019-06-14 14:22
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來源:國際肝病網(wǎng)
作者:點(diǎn)*管
責(zé)任編輯:IIYI編輯部
[導(dǎo)讀] 在新藥取得成功之前,應(yīng)用口服核苷(酸)類似物(NA)治療慢性乙型肝炎(簡稱慢乙肝)需要長期用藥。當(dāng)前推薦的一線NA都能有效長期抑制病毒,在這個(gè)前提下,人們越來越關(guān)注長期用藥的安全問題,希望能給患者更好的疾病管理。從AASLD2018上的最新數(shù)據(jù)中,我們可以獲得哪些啟示呢?
年齡和合并癥增加成為慢乙肝管理必須重視的問題
一個(gè)擺在大家面前的客觀事實(shí)是,慢乙肝患者在慢慢變老。如韓國漢陽大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)者DaewooJun等在會上報(bào)告(摘要號2150)[1],根據(jù)對韓國健康保險(xiǎn)審查和評估機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中符合標(biāo)準(zhǔn)的253,002名成人慢乙肝病例的數(shù)據(jù)分析,2007年慢乙肝患者的平均年齡為47歲,2016年增加為52歲,65歲以上人群所占比例從10.4%增加為15.7%。
伴隨年齡增加的是,CHB患者的合并癥也在增加。2016年,韓國慢乙肝患者中37%合并高脂血癥、29%合并高血壓、21%合并骨關(guān)節(jié)炎、20%合并糖尿病、9%合并骨質(zhì)疏松/骨折、4.8%合并腦血管疾病、2.3%合并慢性腎病,以上數(shù)據(jù)均較2007年有顯著增加(圖1;結(jié)果參考自AASLD2018年會現(xiàn)場展出壁報(bào))?;颊吣挲g老化和合并癥增加均可能影響慢乙肝的管理,臨床應(yīng)加以重視。
圖1.慢乙肝患者中并存疾病的患病比例
腎臟安全是NA選擇的重要考量因素
腎臟是機(jī)體重要的排泄器官,腎臟安全是選擇NA的重要考量因素,特別是對于已經(jīng)有腎功能損害或是有腎損害危險(xiǎn)因素的患者。這是因?yàn)橐腋纬S盟幬锶缍魈婵f(ETV)和替諾福韋二吡呋酯(TDF)等都主要或全部以原型從腎臟排泄,可通過不同機(jī)制導(dǎo)致腎臟損傷[2]。另一方面,衰老可導(dǎo)致腎功能下降,高血壓、糖尿病等疾病會對腎臟造成損害,患者的這些基線特征,也可能影響藥物潛在腎臟毒性的發(fā)生或嚴(yán)重程度。
TDF
一些研究報(bào)道,在TDF用藥期間有少量病例出現(xiàn)慢性腎小管損傷、eGFR下降和骨礦物質(zhì)密度下降。另外,有TDF治療期間腎功能損害加重,甚至發(fā)生范可尼綜合征的病例報(bào)道[3]。盡管上述不良事件的發(fā)生率很低,EASL指南仍然建議,對于TDF治療的所有病例,基線時(shí)均應(yīng)對腎功能進(jìn)行評估。
ETV
TDF和ETV長期治療期間少量患者可出現(xiàn)腎功能下降。AASLD指南[4]指出,現(xiàn)有證據(jù)并不說明TDF或ETV治療的乙肝患者在腎功能不全、低磷血癥或骨礦物密度方面有顯著差異。
AASLD2018上,來自韓國漢陽大學(xué)醫(yī)學(xué)院JaeYoonJeong等報(bào)告的一項(xiàng)多中心、回顧性隊(duì)列真實(shí)世界研究[5](摘要號2090)也顯示,ETV和TDF治療2年后的患者腎臟功能無區(qū)別。該研究共納入了1349例初治慢乙肝患者,分別使用ETV(531例)或TDF(818例)治療。治療2年后,ETV治療組和TDF治療組的肌酐變化水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(-0.1vs.0.09mg/dL,P=0.07),eGFR水平變化差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24和0.14,使用不同計(jì)算方法)。多因素分析顯示,與eGFR水平下降>25%有關(guān)的***預(yù)測因素有基線白蛋白水平、ALT水平、年齡和應(yīng)用非甾體抗炎藥。
富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)
TAF是乙肝一線治療用藥隊(duì)伍中的新成員。它最大的優(yōu)勢或許可稱為“靶向肝臟”。TAF的體外血漿半衰期達(dá)90min,顯著長于TDF的0.4min,在血漿中更穩(wěn)定。1b期研究發(fā)現(xiàn),≤25mg的TAF能達(dá)到與300mg的TDF相似的病毒抑制,但TFV的暴露減少90%以上[6]。對機(jī)制的進(jìn)一步研究[7]顯示,TAF能通過多個(gè)步驟被肝細(xì)胞有效地?cái)z取和活化,使肝細(xì)胞內(nèi)維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽(TFV-DP)。在犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究表明,肝臟能高效攝取TAF,攝取率約65%[8]。TAF在肝臟中的高效攝取與肝細(xì)胞表達(dá)的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP1B1和OATP1B3)有關(guān),活化主要由羧酸酯酶1介導(dǎo)[7]。所以,TAF能直接靶向遞送至肝臟,使得在較低劑量時(shí)即可達(dá)到相似的抗病毒活性、全身暴露減少,從而腎臟和骨骼毒性下降[4]。
TAF對比TDF治療慢乙肝的III期臨床試驗(yàn)早期48周[9,10]和96周[11,12]的結(jié)果均顯示,TAF治療期間的腎臟安全數(shù)據(jù)和骨骼代謝數(shù)據(jù)都比TDF更好,并且TDF治療的患者換用TAF后,可觀察到如蛋白尿、白蛋白尿、近端腎小管功能和BMD等腎臟和骨骼的安全性指標(biāo)改善[13]。
AASLD2018上公布了研究的144周數(shù)據(jù)(摘要號381)[14]。TDF治療3年,肌酐清除率下降的中位數(shù)為6.0mL/min,顯著高于TAF治療(1.2mL/min);TAF治療組的eGFRCG僅有輕微下降(圖2)。同樣,治療3年時(shí),TDF組脊柱和髖關(guān)節(jié)的BMD下降更加明顯(圖3)。這提示TAF與TDF相比,持續(xù)表現(xiàn)出腎臟和骨骼安全性的改善。
圖2.富馬酸丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢乙肝全球III期研究144周的eGFR變化
圖3.富馬酸丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢乙肝全球III期研究144周的骨密度變化
來自新西蘭的EdwardGane教授團(tuán)隊(duì)報(bào)告(摘要號1225)[15],合并CKD2級或以上腎病的51例肝移植術(shù)后患者按1∶1隨機(jī)分組,接受換用TAF或繼續(xù)TDF治療48周。所有患者均取得病毒學(xué)應(yīng)答。TAF組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于TDF組(12%vs.28%),無患者停藥(TDF組有1例患者因不良事件停藥)。48周治療期間,TAF組患者的eGFRCKD-EPI增加高于TDF組(3.9vs0.2mL/min/1.73m2),圖4。TAF治療組的脊柱和髖關(guān)節(jié)骨密度增加,而TDF組下降(圖5)。
圖4.肝移植術(shù)后患者換用富馬酸丙酚替諾福韋和繼續(xù)使用替諾福韋二吡呋酯治療1年的腎功能變化
圖5.肝移植術(shù)后患者換用富馬酸丙酚替諾福韋和繼續(xù)使用替諾福韋二吡呋酯治療1年的骨密度變化
而且在基線有嚴(yán)重腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中,TDF治療和TAF治療的eGFR變化差異和BMD變化差異更加顯著。這說明在這個(gè)人群中,換用TAF治療較繼續(xù)使用TDF治療可獲得腎臟和骨骼安全數(shù)據(jù)的改善。TAF在這一高危人群中安全、耐受性好,有效。
對腎功能不全人群應(yīng)用NA的推薦意見
對于NA治療時(shí)腎功能的監(jiān)測和患者腎功能安全的管理,歐美指南做出了相應(yīng)推薦,臨床醫(yī)生也可參照藥品說明書執(zhí)行。主要包括:
關(guān)于患者監(jiān)測和評估
所有患者治療前均應(yīng)評估腎臟風(fēng)險(xiǎn)。
有腎病風(fēng)險(xiǎn)的患者不管使用何種NA治療,或使用TDF治療的所有患者,都應(yīng)定期接受腎功能監(jiān)測,包括至少一次eGFR檢測和血磷水平檢測。
關(guān)于藥物選擇和換藥
AASLD指南[4]建議,就潛在的長期腎臟和骨骼并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)而言,在ETV或TDF間沒有偏好。TAF與TDF相比,與更低的骨骼和腎臟異常率有關(guān)。
根據(jù)EASL指南[3],60歲以上,或有骨骼疾?。ㄩL期使用激素或其他有損骨密度的藥物,有脆性骨折史,骨質(zhì)疏松),或有腎功能異常(eGFR<60min/mL/1.73m2,白蛋白尿>30mg或中等量蛋白尿,低磷,血透),提示應(yīng)選擇TAF或ETV,而不是TDF。既往有核苷類藥物(即拉米夫定、替比夫定)暴露的患者應(yīng)優(yōu)先考慮TAF。
AASLD指南[4]中指出,如果懷疑TDF相關(guān)腎功能不全和/或骨病,應(yīng)停用TDF,根據(jù)任何已知的耐藥情況換用TAF或ETV。EASL指南[3]中也有類似表述:有發(fā)生腎功能損害或骨病風(fēng)險(xiǎn)或有腎臟或骨骼基礎(chǔ)疾病的患者,應(yīng)根據(jù)之前拉米夫定暴露情況,考慮換用TAF或ETV。如果已經(jīng)應(yīng)用TDF治療,從更安全長期治療的角度講,可以考慮換用TAF。
關(guān)于劑量調(diào)整
ETV和TDF在腎功能不全(eGFR<50mL/min)的患者中,需要調(diào)整劑量。在eGFR<30以及血透人群中,ETV的應(yīng)用數(shù)據(jù)很少。TAF在年齡>65歲、肝功能損傷、腎功能損傷人群中(包括eGFR≥15mL/min或eGFR<15mL/min的血透患者),均無需調(diào)整劑量[16]。
總結(jié)
NA應(yīng)用于慢乙肝的治療已經(jīng)超過二十年,慢乙肝的管理實(shí)踐也在一點(diǎn)點(diǎn)優(yōu)化和一步步拔高中,向著“更好”的方向前行。在NA長期治療過程中,我們不應(yīng)滿足“整體安全性很好”的現(xiàn)狀,而是應(yīng)該努力優(yōu)化診療方案,給予患者更好的保護(hù)。腎臟和骨骼安全是慢乙肝患者長期治療中的潛在隱患,臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對這一問題的認(rèn)識,更全面地思考和評估患者,給予他們更安全有效的管理方案。
參考文獻(xiàn)
1.JunDW,OhHW,AhnHJ,etal.IncreasingAgeandComorbiditiesinaPopulation-BasedStudyofChronicHepatitisB(CHB)Patientsfrom2007to2016inKorea.AASLD2018.Poster2150
2.ButiM,Riveiro-BarcielaM,EstebanR.Long-termsafetyandefficacyofnucleo(t)side**oguetherapyinhepatitisB.LiverInternational.2018;38(Suppl.1):84–89.
3.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017),http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
4.TerraultNA,LokAS,McMahonBJ,etal.UpdateonPrevention,Diagnosis,andTreatmentandofChronicHepatitisB:AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018,https://doi.org/10.1002/hep.29800
5.JeongJY,JunDW,SohnJH,etal.RenalSafetyofEntecavirandTenofovirinPatientswithTreatment-Nai?NveChronicHepatitisBVirusInfectioninRealLifeSetting:AMulticenter,RetrospectiveCohortStudy.AASDL2018,Poster2090.
6.AgarwalK,F(xiàn)ungSK,NguyenTT,etal.Twenty-eightdaysafety,antiviralactivity,andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection.JHepatol2014;62:533–540..
7.MurakamiE,WangT,ParkYJ,etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015;59(6):3563-3569
8.BabusisD,PhanTK,LeeWA,etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10:459–466.
9.ButiM,GaneEd,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016;1:196–206.
10.ChanHL,F(xiàn)ung,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016;1:185–95.
11.AgarwalK,F(xiàn)ungS,SetoWK,etal.Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide(TAF)totenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inpatientswithHBeAg-positive,chronichepatitisB:efficacyandsafetyresultsatweek96JHepatol.2017;66(suppl1):S478.FIR-153
12.BrunettoM,LimYS,GaneE,SetoWK,OsipenkoM,AhnSH,JanssenHS,etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamide(TAF)toTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inPatientsWithHBeAg-Negative,ChronicHepatitisB(CHB):EfficacyandSafetyResultsatWeek96.JHepatol2017;152(suppl1):S25.PS-042
13.VoTL,NishiguchiS,KimHJ,etal.Oneyearafterswitchingfromtenofovirdisoproxilfumarate(TDF)totenofoviralafenamide(TAF):safetyresultsfrom2phase3studiesinHBeAg-positiveandHBeAg-negativepatientswithchronichepatitisB(CHB).APASL2018.O-HBV-13.
14.ChanHL,LimYS,SetoWK,etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
15.GaneEJ,GeorgeB,Ray-ChaudhuriD,etal.SafetyandEfficacyat1YearinPostLiverTransplantPatientswithChronicKidneyDiseaseReceivingTenofovirAlafenamideforHBVProphylaxis.AASLD2018.Poster1225
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