基本病史

患者，女性，71歲，因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊6月余”就診。2020年6月自查發(fā)現(xiàn)右乳腫塊，大小為2cm×1cm,未予重視，后腫塊逐漸增大，出現(xiàn)右乳乳頭凹陷，右乳皮膚增厚、發(fā)紅，伴右側(cè)胸痛。2021年1月乳腺B超提示：右乳內(nèi)不均質(zhì)回聲區(qū)(BI-RADS4類(lèi))，乳腺癌？右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。左乳及左側(cè)腋窩未見(jiàn)明顯異常。

入院后實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

2021年1月6日乳腺M(fèi)RI檢查示：右乳內(nèi)異常信號(hào)，符合BI-RADS5類(lèi)，大小約2.5cm *5.7cm*7.3cm,考慮乳腺癌可能，并右側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大小約2.0cm*1.3cm(圖1)。骨ECT及胸腰椎MRI提示全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤。肺部CT、心臟彩超、頭顱MRI未見(jiàn)明顯異常。右乳腫塊穿刺活檢及右側(cè)腋窩淋巴結(jié)針吸細(xì)胞學(xué)檢查，病理回報(bào)：(右乳腫塊)非特殊類(lèi)型浸潤(rùn)性癌Ⅱ級(jí)；免疫組化：ER(+，90%);PR(+，70%-80%); HER2(0); Ki-67(50%-60%);（右腋窩淋巴結(jié)）找到癌細(xì)胞。

圖1.2021年1月乳腺M(fèi)RI影像

診療經(jīng)過(guò)

患者診斷為：右乳炎性乳腺癌，骨轉(zhuǎn)移，cT4N1M1,IV期(HR+/HER2-)。經(jīng)過(guò)MDT會(huì)診，一線治療給予氟維司群?jiǎn)嗡帲?021年1月14日起用藥，并規(guī)律給予骨改良藥物治療。2個(gè)月后復(fù)查，療效評(píng)價(jià)為SD。3月阿貝西利可及后，調(diào)整為阿貝西利聯(lián)合氟維司群內(nèi)分泌治療。治療過(guò)程中療效評(píng)價(jià)為SD。但患者在聯(lián)合用藥過(guò)程中，不良反應(yīng)比較重，出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ級(jí)腹瀉、Ⅲ級(jí)骨髓抑制及反復(fù)的Ⅲ級(jí)肝功能損害，經(jīng)阿貝西利停藥及減量重啟后,不良反應(yīng)改善不佳。7月起停用阿貝西利，繼續(xù)氟維司群?jiǎn)嗡巸?nèi)分泌治療。9月27日復(fù)查（見(jiàn)圖2），出現(xiàn)疾病進(jìn)展，PFS18個(gè)月。

圖2.2021年9月乳腺M(fèi)RI影像

二線治療使用紫杉醇脂質(zhì)體單藥化療，2021年9月30日起用藥，療效為SD,持續(xù)治療9個(gè)月后出現(xiàn)左乳新發(fā)病灶，再次PD(圖3)。PFS29個(gè)月。

圖3.2022年6月乳腺M(fèi)RI影像

二次進(jìn)展后行雙乳腫塊穿刺活檢，病理回報(bào)：（右乳腫塊)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，Ⅱ級(jí)，ER（10%);PR(<1%);HER2(0);Ki-67(約30%);(左乳腫塊)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，Ⅱ級(jí)，ER(3%)；PR(-)；HER2(0);Ki67 (20%-30%)?；颊唠p乳腫瘤病理分子分型發(fā)生轉(zhuǎn)變，由HR強(qiáng)陽(yáng)性轉(zhuǎn)化成HR弱陽(yáng)性。經(jīng)MDT會(huì)診討論后，三線治療于2022年6月29日起行雙乳局部姑息放療，雙乳腫瘤區(qū)域?yàn)镻GTV61.60Gy/28;同步卡培他濱節(jié)拍化療。放療結(jié)束后復(fù)查，療效評(píng)價(jià)為PR。后續(xù)患者規(guī)律口服卡培他濱化療。

2022年10月25日返院復(fù)查提示病情進(jìn)展(PD)，28日行皮膚轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理大致同前，免疫組化：ER(+，約2%);HER2(0);Ki-67(+,約50%);PR(+，約5%)。PFS34個(gè)月。

四線治療方案選擇艾立布林十安羅替尼，2022年11月4日起用藥，因過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)骨髓抑制（Ⅲ度白細(xì)胞減少）、藥物性肝損害，給予護(hù)肝、升白細(xì)胞、藥物減量等治療。2023年6月8日返院復(fù)查提示腫瘤進(jìn)展，肝臟病灶新發(fā)，并出現(xiàn)肝功能異常及腹膜炎，給予對(duì)癥治療后患者癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，8月2日死亡。OS為31個(gè)月。

討論

乳腺癌為中老年女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率高，常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官包括骨、肺、肝等。其中，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為25%-40%，是乳腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。

一線治療

本例患者為老年女性，初診時(shí)即合并多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移，但不存在內(nèi)臟危象，根據(jù)指南推薦及臨床研究證據(jù)[1]，一線治療推薦使用AI+CDK4/6抑制劑，但患者因經(jīng)濟(jì)原因，無(wú)法承受當(dāng)時(shí)哌柏西利的高昂治療費(fèi)用。FALCON研究[2]的結(jié)果顯示，對(duì)于HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，一線使用氟維司群能夠顯著提高PFS,亞組分析顯示對(duì)于無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、初治IV期、單純骨轉(zhuǎn)移患者獲益更大，較對(duì)照組阿那曲唑顯著延長(zhǎng)患者PFS近10個(gè)月,HR=0.59,能使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降>40%。因此,一線治療使用了氟維司群?jiǎn)嗡庍M(jìn)行內(nèi)分泌治療。后續(xù)阿貝西利可及，結(jié)合其初上市時(shí)的贈(zèng)藥政策，及MONARCH2臨床研究的陽(yáng)性結(jié)論[3]，給患者使用阿貝西利聯(lián)合氟維司群的治療策略。但患者治療耐受性差，阿貝西利聯(lián)用近4個(gè)月后停藥，繼續(xù)氟維司群?jiǎn)嗡幹委煟?個(gè)月后病情進(jìn)展。

二線治療

在CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后，后線方案更傾向于使用化療(73.5%vs26.5%);而對(duì)于既往CDK4/6抑制劑治療不敏感的患者，后線使用化療的mPFS更長(zhǎng)(6.3個(gè)月vs 2.4個(gè)月)[4]。在長(zhǎng)效集落刺激因子的保駕護(hù)航下，患者使用紫杉醇脂質(zhì)體單藥化療9個(gè)月，因出現(xiàn)左乳新發(fā)病灶，再次判定為PD。

三線治療

三線治療時(shí)重新行雙乳腫塊穿刺活檢，病理提示患者分子分型發(fā)生變化，由HR強(qiáng)陽(yáng)性轉(zhuǎn)化成HR弱陽(yáng)性(ER≤10%;PR≤1%)，HER2陰性。多項(xiàng)研究提示[5-7]，乳腺癌治療后分子分型發(fā)生變化的情況并不少見(jiàn)，且表達(dá)減少比表達(dá)增加更為常見(jiàn)。而2022年發(fā)表的一篇薈萃分析[8]指出，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后HR狀態(tài)發(fā)生改變的乳腺癌患者，ER、PR丟失患者的總生存及復(fù)發(fā)后生存明顯更短。NCCN指南指出，ER低表達(dá)(1%-10%)的患者生物學(xué)行為更類(lèi)似于ER陰性，PR(<1%)認(rèn)為是陰性，治療過(guò)程中需綜合考慮全身治療手段。因此在第2次MDT會(huì)診后，專(zhuān)家組認(rèn)為患者目前暫無(wú)手術(shù)指征，可行雙乳局部姑息放療，全身治療可參考三陰性乳腺癌的后線方案，更換化療藥物。按照DT會(huì)診意見(jiàn)進(jìn)行雙乳放療，同時(shí)卡培他濱節(jié)拍化療。治療過(guò)程基本順利，放療結(jié)束后復(fù)查，雙乳病灶明顯縮小，既往右乳紅腫和攣縮的狀態(tài)也明顯好轉(zhuǎn)，療效評(píng)價(jià)達(dá)到PR。

本例病例帶來(lái)的思考：乳腺癌在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)病理及分子分型的改變，在病情進(jìn)展時(shí)對(duì)新發(fā)病灶進(jìn)行穿刺活檢非常重要，也為后續(xù)更精準(zhǔn)的制訂治療方案起到重要的指導(dǎo)作用。局部放療聯(lián)合全身治療，對(duì)于患者癥狀尤其是生活質(zhì)量的改善，有積極的意義。

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