肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration）又稱Wilson病，是一種可以治療的銅代謝性疾病，常影響腦、肝、眼睛、血液、腎臟和骨骼等。為常染色體隱性遺傳，已發(fā)現(xiàn)在與銅運(yùn)輸有關(guān)的13號(hào)染色體基因中有突變。發(fā)病率為1/100 000～1/500 000。肝豆?fàn)詈俗冃缘牟∪宋唇?jīng)治療將死于肝、神經(jīng)、腎和血液并發(fā)癥，接受迅速和持續(xù)青霉胺治療的病人預(yù)后各不相同，取決于開始治療的早晚和對螯合劑的個(gè)體反應(yīng)。肝豆?fàn)詈俗冃缘陌Y狀由于銅對不同器官的損害引起，表現(xiàn)各種各樣，極易誤診。

    【肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病機(jī)制】

    肝豆?fàn)詈俗冃缘漠惓；蛭稽c(diǎn)在染色體13號(hào)的q14～q21上。該基因編碼的氨基酸結(jié)構(gòu)與銅轉(zhuǎn)運(yùn)作用一致。肝豆?fàn)詈俗冃缘幕蚩寺⌒纬捎型诎Y狀發(fā)生前正確的診斷及時(shí)治療，并可最終進(jìn)行基因治療。

    銅是人體所必需的微量元素之一，肝臟是進(jìn)行銅代謝的主要器官，正常成人肝銅約80%與金屬巰因相結(jié)合而貯存于細(xì)胞漿內(nèi)，其余則與肝臟酶結(jié)合存在。肝細(xì)胞依靠溶酶體合成銅藍(lán)蛋白并分泌入膽汁，人體每日經(jīng)由膽汁排出銅1.2～1.7mg，當(dāng)這種機(jī)制發(fā)生缺陷時(shí)，來自肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體的銅不能完全動(dòng)員排泌入膽汁，肝細(xì)胞液內(nèi)的銅彌漫沉積超過容量潴留點(diǎn)，然后銅脫離肝臟，對其他器官進(jìn)行損傷。肝豆?fàn)詈俗冃缘母螕p傷機(jī)理推測可能由于銅負(fù)荷過重引起線粒體脂質(zhì)過氧化作用。在腦內(nèi)銅離子抑制丙酮酸氧化酶和膜腺苷三磷酸酶，導(dǎo)致組織的三磷酸腺苷（ATP）－磷酸肌酸和鉀含量下降，糖酵解途徑和微粒體膜的ATP酶受到抑制。

    肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病及病程經(jīng)過與銅在體內(nèi)的蓄積過程有關(guān)，可以分為以下幾個(gè)階段：
    第一階段為無癥狀期，自出生后開始銅在肝臟蓄積直至達(dá)到中毒的水平。此期銅主要分布于肝細(xì)胞漿內(nèi)，與金屬硫蛋白等蛋白質(zhì)結(jié)合。
    第二階段為肝損害期，銅在肝臟蓄積超過中毒水平。此期肝細(xì)胞內(nèi)銅再分布，一部分轉(zhuǎn)移至溶酶體內(nèi)，一部分釋放入血循環(huán)并在肝外組織沉積。肝臟病理漸次出現(xiàn)細(xì)胞變性、壞死、纖維化直至肝硬化，類似于慢性肝炎的過程；少數(shù)病人進(jìn)展較快，可出現(xiàn)類似急性甚至暴發(fā)性肝炎的病理改變，并可伴有急性血管內(nèi)溶血。
    第三階段為肝外癥狀期，銅在肝外組織器官的蓄積達(dá)到或超過中毒水平。由于各器官組織對銅中毒的敏感性有別，以及普遍存在的個(gè)體差異，肝外臟器受累的順序和程度也就不同。
    第四階段為治療后恢復(fù)期，體內(nèi)蓄積的銅降至中毒水平以下。受累臟器不再受到進(jìn)一步的損害，可逆性的損害可以逐漸恢復(fù)。

    【肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷】

    1.肝豆?fàn)詈俗冃耘R床特點(diǎn)：
    6歲前很少出現(xiàn)臨床癥狀，6~8歲后，以肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，前者亦稱肝型，后者稱腦型。大多以肝病癥狀起始，發(fā)病隱匿，易被忽視，有時(shí)可暫時(shí)緩解或反復(fù)發(fā)作；有時(shí)開始即表現(xiàn)為肝硬化甚至肝昏迷。一般有肝大、黃疸、肝功能異常、腹水，部分病例因合并病毒性肝炎，常與慢性活動(dòng)性肝炎難以鑒別。部分病例表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰（8～16歲），某些病人可在暴發(fā)性肝衰后出現(xiàn)亞急性肝炎。
    典型的神經(jīng)并發(fā)癥通常到青春期前才出現(xiàn)，可以是疾病的首發(fā)癥狀，也可在肝病癥狀數(shù)月或數(shù)年后才出現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)損傷是彌漫性的，以基底節(jié)損害明顯。主要為錐體外系表現(xiàn)，開始癥狀多較隱匿，可能有情緒異常和學(xué)習(xí)退步，早期癥狀主要是構(gòu)音困難、動(dòng)作笨拙、出現(xiàn)震顫，繼之肌張力增高、動(dòng)作不協(xié)調(diào)、行動(dòng)困難、行為異常和智能障礙及隨意運(yùn)動(dòng)能力減弱；某些原因不明的精神分裂癥、狂躁癥也可能是肝豆?fàn)詈俗冃缘氖装l(fā)癥狀。
    12歲以后出現(xiàn)各系統(tǒng)受累的癥狀。心臟受累表現(xiàn)為心肌??；腎臟受累出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎結(jié)石、腎小管性酸中毒和范可尼綜合征；骨骼表現(xiàn)為無癥狀性的骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)軟化癥，佝僂病、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)間隙變窄等；部分患兒可發(fā)生一過性Coomb's（－）的溶血性貧血，且常出現(xiàn)于肝病癥狀前。

    2.  肝豆?fàn)詈俗冃泽w格檢查：
    [1] 生命體征一般正常，除非出現(xiàn)貧血。
    [2] 眼角膜可出現(xiàn)棕黃色的K-F環(huán)，早期需用裂隙燈檢查才能發(fā)現(xiàn)。此環(huán)常伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，為肝豆?fàn)詈俗冃缘淖钪匾呐R床特征。
    [3] 肝腫大伴或不伴有脾腫大，出現(xiàn)腹水和浮腫時(shí)，肝脾均腫大。
    [4] 青春期的男性患者可表現(xiàn)為女性型乳房
    [5]神經(jīng)系統(tǒng)檢查應(yīng)集中于精神狀態(tài)、精神病學(xué)的系統(tǒng)回顧和運(yùn)動(dòng)檢查包括震顫、張力及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)等。

    3.  肝豆?fàn)詈俗冃詫?shí)驗(yàn)室檢查
    [1] 血清銅藍(lán)蛋白測定：低于 200 mg/L（<0.25 O.D）。
    [2] 24小時(shí)尿銅測定：＞100～1000 μg/24h。
    [3] 肝組織活檢肝細(xì)胞含銅量測定：＞200～3000μg/g。
    [4] 同位素銅結(jié)合試驗(yàn)：靜脈注射64Cu或67Cu，0.3～0.5 uCi，4小時(shí)后其放射量持續(xù)下降，至48小時(shí)時(shí)僅為4小時(shí)的1/2。
    [5] 基因診斷：肝豆?fàn)詈俗冃曰蛭挥?3q14.3，可應(yīng)用RFLP法進(jìn)行DNA分析。基因診斷具有早期診斷意義。
    [6] 頭部CT或MRI檢查對出現(xiàn)癥狀前的患兒有一定的診斷價(jià)值。
    [7] 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間/部分凝血激酶時(shí)間、肝功能檢查。
    凡有肝豆?fàn)詈俗冃缘募易迨?，遇原因不明的肝病、溶血性貧血、腎臟病變或精神神經(jīng)癥狀的患兒，均臨床考慮肝豆?fàn)詈俗冃缘目赡堋＝Y(jié)合K-F環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白降低即可作出診斷。

    【肝豆?fàn)詈俗冃灾委?/strong>】

    1.減少銅的攝入：每日食物中的含銅量不應(yīng)超過1mg，禁食含銅量高的食物，如肥豬肉、動(dòng)物內(nèi)臟、小牛肉、海鮮、貝殼、豆類、花生、芝麻、胡桃等堅(jiān)果類；少食含銅量多的食物，如雞蛋、芋頭、蜂蜜、茄子、菠菜、香菜、芥菜等；適宜日常食用的含銅量低的食物有：精白米、面、蘿卜、藕、芹菜、小白菜、瘦豬肉、瘦雞鴨肉（去皮、去油）、馬鈴薯等。牛奶不僅含銅量低，長期服用尚有輕度排銅之功效。

    2.促進(jìn)銅的排泄：青霉胺：每日20 mg/kg，分3次服。藥物治療需數(shù)星期至數(shù)月方可見效，恢復(fù)的程度與治療前的損傷程度成正比。青霉胺一般治療6～12個(gè)月，后改為維持量，終身用藥。治療期間應(yīng)監(jiān)測尿銅，第1年內(nèi)，要求尿銅的排出量＞2mg。應(yīng)注意的是，突然中斷治療會(huì)導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰，約10%～20%有神經(jīng)癥狀的病人在癥狀改善前可能出現(xiàn)病情惡化。所有服用青霉胺的病人需進(jìn)行隨訪檢查，包括24小時(shí)尿銅、血銅、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，第1個(gè)月每周1次，第1年每月1次，以后每年1次。本藥的副作用為：藥疹、血小板減少、腎病、可逆性的肌無力、關(guān)節(jié)炎、視神經(jīng)炎（服用Vit B6可預(yù)防和治療）等。為減輕副作用，可短期與糖皮質(zhì)激素合用。出現(xiàn)毒副反應(yīng)時(shí)，改用鹽酸三乙撐四胺，每日0.5～2 g或連四硫代鉬酸銨。

    3.抑制銅的吸收：口服鋅制劑，首選葡萄糖酸鋅1.6g/d，餐間分次口服。目前國內(nèi)外均有報(bào)道，青霉胺與鋅制劑聯(lián)合用藥可減少青霉胺的用量，二藥合用時(shí)，需間隔2～3小時(shí)。

    4.肝硬化晚期和肝衰、溶血危象可考慮進(jìn)行肝移植。