您所在的位置:首頁(yè) > 消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 幽門螺桿菌根除治療及合理用藥
幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染被認(rèn)為與多種疾病有關(guān),故要求根除治療Hp感染的患者日益增多,但根除率不高且有難治性感染病例不斷增加的趨向。因此,在根除治療Hp感染時(shí)除須在治療上嚴(yán)格遵守殺菌指征外,還應(yīng)在治療藥物的選擇上依據(jù)相關(guān)指南和具體情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本文就Hp根除治療及合理用藥作一綜述。
1、Hp根治治療
1.1 共識(shí)方案
中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)Hp學(xué)組2007年在廬山召開“第三次全國(guó)幽門螺桿菌感染共識(shí)會(huì)議”,提出并發(fā)表了《第三次全國(guó)幽門螺桿菌感染若干問(wèn)題共識(shí)報(bào)告》(以下簡(jiǎn)稱為《廬山共識(shí)》),對(duì)Hp感染的診斷、治療指征和治療方案作出了具體說(shuō)明。該共識(shí)中涉及的主要藥物包括質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)、枸櫞酸鉍雷尼替?。≧BC)、甲硝唑(M)、鉍劑(B)、阿莫西林(A)、克拉霉素(C)、呋喃唑酮(F)、左氧氟沙星(L)和四環(huán)素(T)等,推薦的一線治療方案為PPI/RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+A(1.0g)+C(0.5g),一日2次、共7d ;PPI/RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(0.4g)+C(0.5g),一日2次、共7d;PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+A(1.0g)+C(0.5g),一日2次、共7d;PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(0.4g)+C(0.5g),一日2次、共7d.
《廬山共識(shí)》推薦的補(bǔ)救方案有:PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(0.4g)+T(0.75/1.0g),一日2次、共7d;PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1g)+T(0.75/1.0g),一日2次、共7d;PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1g)+A(1.0g),一日2次、共7d;PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1g)+C(0.5g),一日2次、共7d;PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+L(0.4g)+A(1.0g),一日2次、共7d.
1.2 其他補(bǔ)救方案
在上述補(bǔ)救方案中,因四環(huán)素較難獲得,故現(xiàn)多采用含有左氧氟沙星的方案。不過(guò),隨著喹諾酮類藥物在根除治療Hp感染中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,Hp對(duì)此類藥物的耐藥率也在逐漸升高。在這種背景下,出現(xiàn)了更多的新的三聯(lián)、四聯(lián)方案,目的在于克服Hp的耐藥性、提高治療療效。呋喃唑酮售價(jià)低,且Hp對(duì)其的耐藥率低,與甲硝唑又沒(méi)有交叉耐藥性。有研究顯示,使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃索美拉唑聯(lián)合左氧氟沙星、呋喃唑酮治療7d的Hp根除率為93.88%,而對(duì)照組埃索美拉唑聯(lián)合克拉霉素、阿莫西林治療的Hp根除率僅為75.51%,兩組療效有顯著差異。與左氧氟沙星相同,同為喹諾酮類藥物的莫西沙星也在國(guó)外體外試驗(yàn)中顯示Hp對(duì)其非常敏感(耐藥率僅為5.6%),且劑量增至0.8g/d的療效更佳,但售價(jià)較貴。
利福布汀也已被推薦用于治療難治性Hp感染。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),在使用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素和左氧氟沙星互相組合的常規(guī)三聯(lián)療法根除Hp感染失敗后,采用含有利福布?。?00mg/d)的補(bǔ)救方案仍然有效(根除率為66%——79%),但最佳療程尚未確定,一般建議為10——12d,不良反應(yīng)的發(fā)生率約為22%.不過(guò),也有研究發(fā)現(xiàn),奧美拉唑、利福布汀和阿莫西林三聯(lián)方案治療的Hp根除率不如由奧美拉唑、四環(huán)素、甲硝唑和鉍劑組成的傳統(tǒng)四聯(lián)方案(根除率分別為44.4% 和70.4%),但不良反應(yīng)發(fā)生率較低。
1.3 序貫療法
序貫療法是意大利de Francesco等發(fā)明的Hp根除新方案,具體用藥方法為前5d服用PPI和阿莫西林,后5d使用PPI、替硝唑和克拉霉素三聯(lián)方案。該方案利用了阿莫西林作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的特點(diǎn),通過(guò)前半療程服用阿莫西林破壞細(xì)菌細(xì)胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成,由此提高后半療程使用的克拉霉素的療效。多項(xiàng)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn),序貫療法的Hp根除率達(dá)到90%以上。由于Hp對(duì)替硝唑的耐藥率明顯低于甲硝唑,故序貫療法的成本-效果比明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案。陳羽等對(duì)合計(jì)入選835例患者的9項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn),序貫療法以及7和10d三聯(lián)方案的Hp根除率分別為92.0%、73.7%和84.5%,序貫療法的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)方案,不良反應(yīng)發(fā)生率則無(wú)差異。10和14d序貫療法的療效無(wú)顯著差異。
2、Hp耐藥與其根除治療
耐藥是Hp根除治療失敗的主要原因之一。有關(guān)資料顯示,我國(guó)Hp對(duì)抗菌藥物的耐藥率分別為:對(duì)甲硝唑,50%——100%(平均73.3%);對(duì)克拉霉素,0——40%(平均23.9%);對(duì)阿莫西林,0——2.7%.喹諾酮類藥物因已廣泛用于一線治療Hp,故Hp對(duì)此類藥物的耐藥率也有所上升,其中對(duì)左氧氟沙星的耐藥率達(dá)20%——30%.體外抑菌試驗(yàn)顯示,在78株Hp菌株中,對(duì)甲硝唑耐藥的有72株,6株敏感,耐藥率為92.31%;對(duì)克拉霉素耐藥的有13株,65株敏感,耐藥率為16.67%;對(duì)呋喃唑酮耐藥的有2株,76株敏感,耐藥率為2.56%;對(duì)左氧氟沙星耐藥的有4株,74株敏感,耐藥率為5.13%;對(duì)阿莫西林耐藥的有1株,77株敏感,耐藥率為1.28%.盡管不同研究得到的數(shù)具有所差異,但在Hp根除治療中應(yīng)考慮到Hp對(duì)甲硝唑和克拉霉素的耐藥情況。例如,若首次治療失敗的方案中包含甲硝唑,則復(fù)治時(shí)不宜再用;而在對(duì)克拉霉素耐藥地區(qū),應(yīng)盡量避免使用含克拉霉素的三聯(lián)或四聯(lián)方案?!稄]山共識(shí)》建議,在對(duì)克拉霉素耐藥率>15%——20%或?qū)紫踹蚰退幝?gt;40%的地區(qū),有條件的醫(yī)院應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)或直接選用含鉍劑的四聯(lián)方案。適當(dāng)延長(zhǎng)療程可提***p根除率,且10d療程的療效優(yōu)于7d、14d 療程的療效優(yōu)于10d.
3、益生菌、乳鐵蛋白、中藥與Hp 根除治療
近年研究發(fā)現(xiàn),益生菌具有廣譜抗菌活性,不僅能提高消化道內(nèi)其他有益菌的數(shù)量和活性,且也有助于防止Hp感染。Hp根除治療后腸道會(huì)存在不同程度的菌群紊亂和耐藥菌株生長(zhǎng)情況,而同時(shí)服用益生菌可明顯減少腹瀉、便秘等不良反應(yīng),提高患者對(duì)根除治療的依從性。在首次Hp根除治療失敗后加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(“培菲康”)3個(gè)月,Hp根除率明顯提高。益生菌根除Hp的機(jī)制包括:產(chǎn)生抑制Hp的物質(zhì);抑制Hp定植;抑制Hp感染后的炎癥及免疫反應(yīng)。對(duì)乳桿菌LB、酵母菌等益生菌的研究也得到了類似結(jié)果,以至有專家主張將益生菌直接列入根除治療Hp的一線方案中。不過(guò),一些具體問(wèn)題如菌株、劑量、療程及應(yīng)聯(lián)合什么藥物治療等均待更進(jìn)一步的研究。
中藥具有價(jià)格便宜、副作用小的優(yōu)勢(shì)。對(duì)單味中藥抗Hp治療,目前存在主張以清熱解毒為主和以扶正祛邪為主兩種觀點(diǎn)。多數(shù)試驗(yàn)表明,以清熱解毒為主要功效的中藥在抗Hp治療中更具優(yōu)勢(shì)。
徐州等報(bào)道,Hp對(duì)黃連高度敏感,對(duì)大黃、黃芩、丹參、延胡索、生地、牙皂和甘草中度敏感,對(duì)白花蛇舌草、陳皮、柴胡、石斛、白芨、吳茱萸、熊膽和連翹低度敏感;大黃、黃連、黃芩、丹參、延胡索、生地和甘草具有殺滅Hp的作用,互相配伍后還有協(xié)同作用。正如數(shù)以千計(jì)的中草藥中被公認(rèn)對(duì)細(xì)菌確有直接抑制和殺滅作用的僅有黃連素、大蒜素等少數(shù)品種一樣,中草藥在體外對(duì)Hp的作用也不能真實(shí)反應(yīng)其體內(nèi)活性,而中藥復(fù)方更可能成為臨床上成功的抗Hp方案,當(dāng)然這必須通過(guò)正確的組方及臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。大量的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方抗Hp具有能直接抑制Hp、削弱Hp的毒性和提高遠(yuǎn)期療效、減少?gòu)?fù)發(fā)等特點(diǎn)。例如,中藥古方左金丸聯(lián)合蜂膠治療有協(xié)同作用,能增強(qiáng)抗Hp活性。此外,多種方劑及中成藥有殺滅Hp的作用。但Lin 等對(duì)中藥治療Hp感染療效的系統(tǒng)綜述指出,中藥方劑治療的Hp根除率不如標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案,故不推薦單獨(dú)使用中藥根除治療Hp.不過(guò),多項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),中藥聯(lián)合常規(guī)抗Hp方案治療在緩解患者癥狀及根除Hp方面具有較好的療效。因此,中西醫(yī)聯(lián)合治療可能在降低毒、副作用以及防止耐藥、減少?gòu)?fù)發(fā)方面比單純中醫(yī)或西醫(yī)治療更具前景,但仍需要進(jìn)行更多的臨床研究及實(shí)驗(yàn)室分析。
乳鐵蛋白是廣泛分布于黏膜表面及腺體內(nèi)的一種糖蛋白,具有多種生物學(xué)功能如抗微生物、抗氧化、抗癌和免疫調(diào)節(jié)等。薈萃分析發(fā)現(xiàn),乳鐵蛋白聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗Hp方案治療能有效提高標(biāo)準(zhǔn)抗Hp方案的Hp根除率并降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。由乳鐵蛋白聯(lián)合克拉霉素、替硝唑和1種PPI組成的7d療程三聯(lián)方案可能是一種有效的Hp根除治療方案。
4、Hp根除治療失敗后的治療策略
Hp根除治療失敗的原因可主要?dú)w結(jié)為以下幾個(gè)方面:①菌株因素;②宿主因素;③環(huán)境因素;④其他因素。Hp根除治療失敗后,可以嘗試按照以下方法處理——
1) 首先應(yīng)嚴(yán)格殺菌指征、避免Hp耐藥,規(guī)范治療方案及療程。必須聯(lián)合用藥,不得使用單一抗菌藥治療;有條件的要進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。避免在治療前給患者服用抑制胃酸的藥物如組胺H2受體拮抗劑和PPI等。
2) 采用個(gè)體化治療策略,如對(duì)初治失敗患者進(jìn)行補(bǔ)救治療時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)療程(使用序貫療法或14d療程方案)。為提***p根除率、減少繼發(fā)耐藥,含鉍劑的四聯(lián)方案也可用于首次Hp根除治療。
3) 若使用常用Hp根除治療方案效果不佳,可改用含有其他抗生素如呋喃唑酮或喹諾酮類藥物(左氧氟沙星或莫西沙星)等的方案進(jìn)行補(bǔ)救治療。
4) 連續(xù)治療失敗后宜間隔2——3個(gè)月,以避免Hp球形變失去對(duì)抗菌藥的敏感性,而這是導(dǎo)致后繼補(bǔ)救治療失敗的重要原因之一。
5) 向患者詳細(xì)交代用藥方法,提高治療依從性。
6) 提高臨床醫(yī)生、尤其是社區(qū)醫(yī)生對(duì)Hp感染的診治水平。
總之,目前對(duì)Hp感染的認(rèn)識(shí)和治療還存在很多不足之處,相關(guān)研究也在不斷深入中,相信會(huì)給未來(lái)臨床工作帶來(lái)新的啟發(fā)。
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