日前，Sc**ps研究所（TSRI）的丙肝病毒研究取得了重要成果。研究人員剖析了病毒感染肝細(xì)胞的關(guān)鍵部件，獲得了迄今僅為止最詳細(xì)結(jié)構(gòu)圖。研究顯示，E2包膜糖蛋白具有出人意料的結(jié)構(gòu)，這一成果有望大大推動(dòng)丙肝疫苗的開(kāi)發(fā)。該節(jié)誒過(guò)刊登在11月29日的Science雜志上。
 

    沉默的***

    近年來(lái)，HCV在全球傳播得很廣，這是因?yàn)檫@種病毒在感染時(shí)往往不表現(xiàn)出癥狀。HCV能夠建立肝臟的長(zhǎng)期感染，在數(shù)十年中慢慢進(jìn)行破壞，直到引發(fā)肝硬化或者癌癥。“它被稱為‘沉默的***’，”文章的資深作者之一，TSRI的助理教授MansunLaw說(shuō)。肝臟移植往往是挽救患者生命的唯一途徑，但這種治療方式既昂貴又有風(fēng)險(xiǎn)。目前，也有一些抗病毒藥物可以治療慢性HCV感染，但絕大多數(shù)HCV陽(yáng)性的人并不知道自己已經(jīng)受到了感染，需要進(jìn)行治療。

    HCV疫苗是阻止病毒流行的有力***。然而，與HIV等病毒一樣，HCV也能利用多種策略躲避免疫系統(tǒng)，E2蛋白上的快速突變區(qū)就是其中之一。此外，E2蛋白還將自己包裹在糖分子中，使中和性抗體難以進(jìn)入。

    一個(gè)成功的丙肝疫苗，應(yīng)該能夠靶標(biāo)E2蛋白。目前，科學(xué)家們已經(jīng)從患者體內(nèi)分離到了能與E2結(jié)合的抗體。

    難以駕馭的E2

    研究者們一直希望得到高分辨率的HCV結(jié)構(gòu)，特別是E2蛋白及其CD81受體結(jié)合位點(diǎn)，因?yàn)樵搮^(qū)域相對(duì)比較保守。近年來(lái)，人們已經(jīng)找到了一些能結(jié)合E2保守區(qū)域的抗體，并利用它們阻斷大片段HCV的傳染性。理論上只要疫苗能**機(jī)體產(chǎn)生類似的抗體，就可以有效幫助人體抵御HCV的感染。

    然而，要確定E2保守區(qū)域的高分辨率結(jié)構(gòu)并不簡(jiǎn)單。“當(dāng)我們用體外培養(yǎng)的細(xì)胞表達(dá)E2蛋白時(shí)，這種蛋白很容易聚集起來(lái)變成一大塊，”文章的第一作者LeopoldKong說(shuō)。

    在過(guò)去幾年中，Kong及其同事進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，希望找到合適的途徑修飾E2，讓蛋白不那么容易聚集，同時(shí)保持其關(guān)鍵性位點(diǎn)。因?yàn)橹挥羞@樣，才能收集到足夠純的可溶性蛋白進(jìn)行結(jié)晶，以便通過(guò)X射線晶體衍射確定其結(jié)構(gòu)。據(jù)悉，E2是最不穩(wěn)定的病毒包膜蛋白之一。

    最終，研究人員去除了E2上的一些多糖和外部片段，只保留其核心。他們用已知的中和性抗體與上述E2核心結(jié)合，隨后解析了該復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。最后，研究人員又通過(guò)電鏡對(duì)***的E2進(jìn)形成像，擴(kuò)展了E2的結(jié)構(gòu)模型。

    這項(xiàng)研究所揭示的E2結(jié)構(gòu)令人感到驚訝。“人們?cè)詾镠CV的E2蛋白，與西尼羅河病毒、登革熱病毒的包膜蛋白同屬一類，”Kong說(shuō)。“但我們發(fā)現(xiàn)E2的結(jié)構(gòu)其實(shí)完全不同，其工作機(jī)制很可能與人們?cè)O(shè)想的大相徑庭。”目前，Law及其同事正在這一成果的基礎(chǔ)上，著手開(kāi)發(fā)相應(yīng)的HCV疫苗。