您所在的位置:首頁 > 血液科醫(yī)學(xué)進展 > [ASCO2015]重磅研究:Pacritinib可有效改善骨髓纖維化的癥狀
骨髓纖維化(這一血液癌癥的新療法探索一直很緩慢)患者迎來一個激動人心的消息,尤其是pacritinib治療一些血細胞計數(shù)低的患者也很有效,因為這些患者不是FDA批準療法的理想人選。
——ASCO主席Elect Julie M. Vose博士,MBA,FASCO2015年ASCO年會將于5月29日--6月2日在美國芝加哥召開,5月30日公布了PERSIST-11的研究結(jié)果,這項研究比較了pacritinib和最佳有效療法治療骨髓纖維化的療效。
PERSIST-11研究骨髓纖維化患者的結(jié)果顯示,pacritinib比最佳有效療法(BAT)——包括一系列標簽外療法更加有效。治療24周時,pacritinib 組有19.1%的患者發(fā)生脾臟收縮,而BAT組只有4.7%.
骨髓纖維化是一種罕見血液癌癥,常見脾腫大,虛弱癥狀。Pacritinib改善了一系列的額外癥狀,而且消除了四分之一患者輸血的需求,這些患者由于血細胞計數(shù)低而一直依賴于輸血。
這一試驗性療法還有益于血小板計數(shù)非常低的亞組患者,而FDA并不存在治療這些患者的療法。
這項研究的主要作者Ruben A. Mesa博士說:“骨髓纖維化患者的很多臨床需求還未達到。目前FDA只批準了一種治療這種疾病的藥物,而且這一藥物對血小板計數(shù)低的患者不安全。我們需要在臨床試驗中檢測pacritinib是否是安全有效的,甚至是對于嚴重血細胞計數(shù)低的患者是否安全有效。”
美國大約有20,000名患者患有骨髓纖維化。當骨髓未產(chǎn)生足夠正常血細胞時會發(fā)生這種疾病。結(jié)果,脾吸***細胞產(chǎn)品,變得腫大。患者還會經(jīng)常感到疲勞,無力,呼吸急促,發(fā)熱和體重降低。大約三分之一的骨髓纖維化患者會轉(zhuǎn)化為急性白血病。
目前除了異體造血干細胞移植,沒有治愈骨髓纖維化的療法,異體干細胞移植對很多患者并不可行,而且FDA僅批準了JAK抑制劑療法——ruxolitinib.目前正在研發(fā)其它靶向JAK蛋白的藥物。
在PERSIST-1研究中,327名患者隨機分配接受pacritinib或BAT治療。BAT組患者接受的療法是骨髓纖維化的常規(guī)標簽外使用療法,比如紅細胞生成素制劑,免疫調(diào)節(jié)藥物(比如沙力度胺,來那度胺)和羥基脲。Ruxolitinib被排除,因為這項研究包含血小板計數(shù)很低的患者,而ruxolitinib治療這些患者并不安全。
在治療開始的第四周,pacritinib的療效就已經(jīng)顯現(xiàn)。在第24周,pacritinib組有19.1%的患者脾體積降低,而BAT組只有4.7%.在最低血小板計數(shù)患者(不適合ruxolitinib治療的患者)亞組,pacritinib組有33.3%的患者發(fā)生脾收縮,而BAT組為0%.
與BAT組患者相比,pacritinib組患者的癥狀得到很大程度的緩解,比如精神萎靡(無意識的體重降低),夜間盜汗,發(fā)熱和骨痛。BAT組的大部分患者最終都轉(zhuǎn)移至pacritinib組。
Pacritinib還有利于緩解一些患者的貧血癥;對于依賴于紅細胞輸注的患者,25.7%的患者不再需要輸注,相比之下,BAT組并沒有患者轉(zhuǎn)變?yōu)檩斪⒎且蕾囌摺?br />
Pacritinib組最常見的不良反應(yīng)為腹瀉,惡心和嘔吐。這些癥狀通常持續(xù)不到一周,而且很少有患者因為不良反應(yīng)而中止治療。
如果pacritinib可改善患者的生存期,則需要進行更長的隨訪。正在進行的PERSIST-2 III期試驗正在探索pacritinib治療由于這一疾病而導(dǎo)致血小板計數(shù)低患者的療效。Mesa博士評論道,pacritinib可能是聯(lián)合其它藥物的一種誘人選擇,因為它不會引發(fā)血小板計數(shù)降低。
研究詳情
【背景】
Pacritinib(PAC)是一種有效的JAK2抑制劑,對JAK1無顯著抑制,而且在骨髓纖維化(MF)的早期研究中骨髓抑制最小。
【方法】
這項研究比較了口服PAC和BAT的有效性和安全性(2:1隨機分配,按風(fēng)險和血小板計數(shù)分層)。主要終點是第24周,中心評估MRI或CT脾體積降低(SVR)≥ 35%的ITT患者比例。次要終點包括第24周,使用MPN癥狀評估表評估癥狀總評分(TSS)降低≥ 50%的患者比例。
【結(jié)果】
患者:該研究共納入327名患者(PAC組220名,BAT組107名),62%的患者為10 MF.自診斷的中位時間為1.12年(PAC 0.99, BAT 1.60):32%和15%的患者血小板計數(shù)< 100,000/μL或<50,000/ μL;75%為JAK2V617F陽性。
療效:PAC和BAT的中位治療時間分別為16.2個月和5.9個月。BAT組有62%的患者接受活動疾病指定療法。第24周的SVR率:ITT為PAC 19.1% vs BAT 4.7%(p=0.0003),可評估患者為25%vs. 5.9%(p=0.0001)。BAT組有79%的患者轉(zhuǎn)移至PAC組;數(shù)據(jù)截止時有21%的患者達到脾體積降低>35%.TSS評估的V1 + V2緩解率:ITT為PAC 24.5% vs BAT 6.5%(p<0.0001),可評估患者為40.9% vs. 9.9%(p<0.0001)。
基線血細胞減少療效:血小板計數(shù)<100,000和<50,000/μ/L的患者中,AVR率為PAC 16.7%vs BAT 0%(p=0.009),ITT:22.9% vs. 0%(p=0.045),可評估患者:23.5% vs. 0%(p=0.007)和33.3% vs. 0%(p=0.037)。在RBC輸注依賴型患者中,PAC組25.7%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)镽BC非依賴型,而BAT組為0%(p=0.043)。
安全性:PAC組最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉,惡心和嘔吐(3級反應(yīng)分別<5%, <1%, <1%)。PAC組和BAT組的血液學(xué)不良反應(yīng)相似。
【結(jié)論】
這項研究證實PAC耐受性良好,而且可誘導(dǎo)顯著和持久的SVR和癥狀控制,即使是嚴重血小板減少癥患者。PAC療法導(dǎo)致大部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)镽BC輸注非依賴型。
英文摘要:
Results of the PERSIST-1 phase III study of pacritinib (PAC) versus best available therapy(BAT) in primary myelofibrosis (PMF), post-polycythemia vera myelofibrosis(PPV-MF), or post-essential thrombocythemia-myelofibrosis (PET-MF)。(Abstract No: LBA7006)Session Type:Oral Abstract Session
Background: PAC is a potent JAK2 inhibitor without significant JAK1 inhibition with minimal myelosuppression in early-phasestudies in MF.
Methods: The efficacy and safety of daily oral PAC was compared to BAT (2:1 randomization stratified for risk and platelet count)。The 10 endpoint was the proportion of ITT patients (pts) achieving ≥ 35% spleen volume reduction (SVR) at week (wk) 24 by centrally reviewed MRI or CT.Secondary endpoints included the proportion achieving ≥ 50% reduction in total symptom score (TSS) at wk 24 using the MPN Symptom Assessment Form.
Results: Patients: 327 were enrolled (PAC:220,BAT:107), 62% with 10 MF. Median time from diagnosis was 1.12 years (PAC 0.99,BAT 1.60): 32% and 15% had a platelet counts < 100,000/μL or <50,000/ μL;75% were JAK2V617F positive. Efficacy: The median duration of treatment was16.2 months PAC and 5.9 months BAT. Sixty-two percent of BAT patients receivedactive disease directed therapy. The SVR rates at week 24 were 19.1% for PACvs. 4.7% for BAT (p=0.0003) in ITT and 25% vs. 5.9% (p=0.0001) in the evaluable population. 79% of BAT patients crossed over to PAC; 21% had achieved a >35% reduction in spleen volume at data cutoff. TSS composite V1 + V2 response rates were 24.5%for PAC vs. 6.5% for BAT (p<0.0001) by ITT, and were 40.9% vs.9.9% in evaluable pts (p<0.0001)。 Efficacy with baseline cytopenias: In pts with <100,000 and <50,000 platelets/μ/L, the SVR rates were 16.7% for PACvs. 0% for BAT (p=0.009), and 22.9% vs. 0% (p=0.045) by ITT and 23.5% vs. 0%(p=0.007) and 33.3% vs. 0% (p=0.037) in evaluable pts. In RBC transfusion dependent pts, 25.7% of PAC pts became RBC independent vs. 0% of BAT pts(p=0.043)。 Safety: The most common adverse events (AE) for PAC were diarrhea,nausea, and vomiting; (grade 3 were <5%, <1%, <1% respectively)。Hematologic AEs were similar between PAC and BAT.
Conclusions: This study demonstrated PAC was well tolerated and induced significant and sustained SVR and symptom control even in patients with severe thrombocytopenia. PAC therapy resulted in RBC transfusionin dependence in a significant proportion of pts.
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