基本病史

患者，女，55歲，因“左肺肺癌術(shù)后5年余，頭暈伴聽力下降7個(gè)月”于2021年9月18日入院。2015年11月患者于外院胸外科接受“左肺腺癌根治手術(shù)”。術(shù)后病理報(bào)告示：（左肺）腺癌，2cmx1.5cmx1.5cm，左肺門淋巴結(jié)1／3見癌轉(zhuǎn)移，脈管內(nèi)見癌栓。術(shù)后診斷：（左肺）腺癌，T1bN1M0期。ddPCR基因檢測(cè)：EGFR、ALK、ROS1、MET、Kras均為野生型。2016年7月復(fù)查發(fā)現(xiàn)左肺新發(fā)結(jié)節(jié)（直徑1.2cm），給予一線培美曲塞+卡鉑化療4周期，療效評(píng)價(jià)為SD，培美曲塞維持至2017年4月。2017年7月左肺結(jié)節(jié)增大至直徑1.8cm，給予二線多西他賽化療4周期至2017年10月，出現(xiàn)重度骨髓抑制，療效評(píng)價(jià)為SD。2018年10月起左肺結(jié)節(jié)緩慢增大至直徑2.2cm。2019年4月改紫杉醇白蛋白結(jié)合型加特瑞普利單抗x6周期，療效評(píng)價(jià)為SD，特瑞普利單抗維持至2019年11月26日。2019年12月肺部病灶再次增大，至直徑2cm，肺穿刺病理組織NGS檢測(cè)示：HER2突變，四線給予口服吡咯替尼400mg／d至2021年9月，其間肺結(jié)節(jié)縮小至直徑1.2cm，療效評(píng)價(jià)為PR。2021年6月出現(xiàn)頭暈，逐漸加重，頭顱MRI檢查示軟腦膜增厚，6月15日外院PET／CT檢查示左側(cè)殘肺灶性腫瘤活性，加用貝伐珠單抗400mg／3周x4周期至2021年9月1日，頭痛、頭暈癥狀仍逐漸加重，步態(tài)不穩(wěn)，聽力下降，無惡心、嘔吐，使用甘露醇后頭痛緩解。

診療經(jīng)過

2021年9月18日行腰椎穿刺檢查示：腦脊液壓力240mmH2O；腦脊液色微黃、微渾；腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)3x106／L，蛋白質(zhì)440mg／L，葡萄糖1.5mmol／L，氯化物112mmol/L,CA72-4 125.5U／mL，NSE 21.6ng／mL。腦脊液中找到大量腫瘤細(xì)胞，符合轉(zhuǎn)移性腺癌；腦脊液液體活檢NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)EGFR 19del（豐度：29.44％），RICTOR拷貝增加（拷貝數(shù)：3.45），PIK3CA突變（豐度：51.17％）。2021年9月22日腦MRI示：腦膜強(qiáng)化較明顯，枕大池和側(cè)腦室擴(kuò)大（圖1）。

 圖1 肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移A.頭顱MRI見腦膜強(qiáng)化較明顯；B.枕大池和側(cè)腦室擴(kuò)大。 

2021年9月27日五線給予奧希替尼160mg／d＋貝伐珠單抗350mg，每3周重復(fù)1次，治療3個(gè)周期。治療7天后停用甘露醇，患者聲嘶、頭痛、頭暈癥狀改善，能獨(dú)自行走。2021年12月21日查腦脊液壓力160mmH2O，腦脊液無色、清，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1x106/L，蛋白質(zhì)310mg／L，葡萄糖3.1mmol／L，氯化物122mmol／L，CA72-4 57.3U/mL, NSE 15.4ng／mL，腦脊液中腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少。2021年12月21日腦MRI示：左側(cè)小腦天幕與部分軟腦膜強(qiáng)化較明顯，腦積水改變，與2021年9月的檢查結(jié)果大致相仿。療效評(píng)價(jià)：SD。電話隨訪死亡時(shí)間為2022年5月。

臨床特征歸納

 （1）患者，女，49歲時(shí)行左肺腺癌根治術(shù)，IIA期。 

 （2）術(shù)后5年左肺轉(zhuǎn)移，頭暈伴聽力下降7個(gè)月。 

 （3）腰椎穿刺腦脊液中找到腺癌細(xì)胞確診腦膜轉(zhuǎn)移，腦MRI示軟腦膜有強(qiáng)化。

 （4）在前期化療、化療＋PD-1單抗、吡咯替尼等治療均失敗后，再次腰椎穿刺，腦脊液NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)EGFR 19del，改用奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善，腦脊液及影像學(xué)檢查均有好轉(zhuǎn)，末線治療的OS達(dá)8個(gè)月。

診療經(jīng)過討論 肺癌腦膜轉(zhuǎn)移是肺癌晚期的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，其生存率通常很低。盡管現(xiàn)有的治療手段（如手術(shù)、放療和化療等）可以緩解癥狀，但是這些治療手段的療效并不理想，肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的治療仍然是一個(gè)難題。近年來，液體活檢成了一種研究肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的新方法，它可以檢測(cè)到腦脊液中的癌細(xì)胞、DNA、RNA等分子，并為肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的早期診斷、疾病監(jiān)測(cè)、治療預(yù)測(cè)提供一種新的途徑［1］。

基因檢測(cè)為治療提供新思路 肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的液體活檢主要包括腦脊液液體活檢和血液液體活檢兩種方法[2,3]。相比于血液液體活檢，腦脊液液體活檢有著更高的檢出率、敏感性和特異性[4］。一些研究表明，與外周血相比，腦脊液液體活檢可以檢測(cè)到更多的EGFR基因突變、ALK基因重排和ROS1基因重排。在這些患者中，液體活檢結(jié)果可以指導(dǎo)靶向治療的選擇，并提高腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存率［5,6］。 本例患者肺腺癌IIA期術(shù)后病理組織于2015年時(shí)曾經(jīng)用ddPCR方法檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)肺癌常見驅(qū)動(dòng)基因突變，肺部腫瘤復(fù)發(fā)后按驅(qū)動(dòng)基因陰性肺癌一線含鉑雙藥化療、二線化療、三線化療＋PD-1單抗免疫治療取得的最佳療效均只是SD；2019年復(fù)發(fā)肺內(nèi)腫塊穿刺活檢組織NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HER2突變后采用了抗HER2突變的靶向治療，最佳療效為PR，且PFS近18個(gè)月，表明肺腺癌患者即使初始組織標(biāo)本未能發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變，復(fù)發(fā)后再進(jìn)行活檢基因檢測(cè)可能會(huì)給患者帶來新的靶向治療機(jī)會(huì)。

腦脊液液體活檢為腦膜轉(zhuǎn)移提供治療新方法 尤其值得借鑒的是，本例患者在發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)，已經(jīng)歷了四線治療，治療似乎走入了絕境，且伴有高顱內(nèi)壓，甚至腦積水，預(yù)后極差。使患者絕處逢生的是腦脊液液體活檢，高質(zhì)量的NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了EGFR 19del突變（豐度：29.44％），后續(xù)奧希替尼治療有效也說明檢測(cè)的指導(dǎo)意義十分重大。事實(shí)上，多線治療失敗后驅(qū)動(dòng)基因陰性的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移，當(dāng)動(dòng)態(tài)NGS檢測(cè)包括腦脊液液體活檢也未發(fā)現(xiàn)有意義的突變時(shí)，也可以嘗試EGFR-TKI治療，為患者贏取一線生機(jī)。

總結(jié)

總之，液體活檢是一種快速、無創(chuàng)和可重復(fù)的檢測(cè)肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的方法，尤其是腦脊液液體活檢具有更高的檢出率和特異性。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，液體活檢將成為肺癌腦膜轉(zhuǎn)移診斷、治療和預(yù)后評(píng)估的重要工具。 參考文獻(xiàn) [1]LIYS,JIANG B Y,YANG JJ,et al. Unique genetic profiles fromcerebrospinal fluid cell-free DNA in leptomeningeal metastases ofEGFR-mutant non-small-cell lung cancer: a new medium of liquidbiopsy [J]. Ann Oncol,2018,29(4):945-952. [2] DE MATTOS-ARRUDA L, MAYOR R, NG C K Y, et al.Cerebrospinal fluid-derived circulating tumour DNA better representsthe genomic alterations of brain tumours than plasma [J]. NatCommun,2015,6:8839. [3] SIRAVEGNA G, GEUNA E, MUSSOLIN B,et al. Genotypingtumour DNA in cerebrospinal fluid and plasma of a HER2-positivebreast cancer patient with brain metastases[J]. ESMO Open,2017,2(4):e000253. [4]MOK TS,WU YL,LEE J S,et al. Detection and dynamic changesof EGFR mutations from circulating tumor DNA as a predictor of survival outcomes in NSCLC patients treated with first-line intercalatederlotinib and chemotherapy [J]. Clin Cancer Res, 2015,21(14):3196-3203. [5] Naidoo J, Sima CS, Rodriguez K, et al. Epidermal growth factorreceptor exon 20 insertions in advanced lung adenocarcinomas:clinicaloutcomes and response to erlotinib [J]. Cancer, 2015,121(18):3212-3220. [6] PENTSOVA EI,SHAH R H,TANG J,et al. Evaluating cancer ofthe central nervous system through next-generation sequencing ofcerebrospinal fluid [J]. J Clin Oncol, 2016,34(20):2404-2415.