病例報告

    患者男，20歲，有幼兒期發(fā)病的四肢無力、右半膈肌麻痹和呼吸機依賴的病史。在兒童期，該患者發(fā)生了距離依賴性進展性感覺運動神經(jīng)病伴感覺喪失、肌肉失神經(jīng)支配和萎縮。從4個月開始就一直依賴呼吸機，除了面部表情、聳肩和肩部內(nèi)旋/外旋以外，沒有功能性運動控制。

    該患者是其母親生育的頭胎，當時母親年齡35歲，有羊水過少和胎動減弱。自然分娩，無并發(fā)癥。出生體重和身長低于第5百分位，頭圍處于第30百分位。出生后隨母親返回家中，但14 d時發(fā)生窒息而需要住院治療，出院后需要在家中接受持續(xù)呼吸監(jiān)測。哺乳困難，仍頻繁發(fā)生窒息，因此在4個月時再次住院，需要氣管插管和機械通氣。當時發(fā)現(xiàn)該患者有右半膈肌膨出。在新生兒重癥監(jiān)護病房接受了4個月治療，肌肉功能持續(xù)惡化。在此期間行神經(jīng)傳導檢查和肌電圖檢查，結(jié)果提示“彌漫性神經(jīng)病變”。肌肉活檢顯示“無特征性改變”。在插管后不久，該患者接受了氣管造口術和胃造瘺置管術。

    兒童期行核型、肌酸激酶、SMN基因分析、α-葡萄糖苷酶分析、線粒體DNA（mtDNA）突變檢測及電子傳遞鏈活性檢測，結(jié)果均正常。該患者有輕至中度血清銅水平升高，而銅藍蛋白水平正常。眼科檢查未發(fā)現(xiàn)Kayser–Fleischer環(huán)，鋅劑治療可降低銅水平。多次發(fā)生血清內(nèi)堿水平升高，但均自愈；肌肉肉堿水平正常。難以確定指標異常是生理性升高還是攝入營養(yǎng)補充劑所致。

    10~11歲開始進入青春期。有短暫性甲狀腺機能亢進，未經(jīng)治療即自愈。該患者的父母注意到，他曾多次發(fā)生過度出汗和不明原因的高血壓。睡眠中發(fā)生陣發(fā)性心動過速和（或）心動過緩。每年行超聲心動和心電圖檢查，結(jié)果均正常（唯一的例外是陣發(fā)性心動過速/過緩）。該患者近期發(fā)生膽石癥，伴有AST和ALT水平輕度升高。骨骼檢查發(fā)現(xiàn)嚴重胸椎側(cè)凸。該患者在開始出現(xiàn)呼吸機依賴之后入院2次。第1次住院發(fā)生在14歲時，原因是頑固性高血壓、神經(jīng)源性膀胱和反流性腎病。該患者因此需要長期插導尿管。第2次住院發(fā)生在19歲時，原因是鏈球菌性肺炎伴急性呼吸窘迫綜合征。這次住院時間長達1個月，而且因復發(fā)性氣胸而需要胸腔置管。

    神經(jīng)病學方面，該患者持續(xù)發(fā)生漸進性的遠端至近端無力伴肌束震顫；其運動能力缺陷從3~4歲以來無明顯變化。在此期間，該患者的父母發(fā)現(xiàn)其對疼痛或溫度改變沒有反應。8歲時，反復行神經(jīng)傳導檢查和肌電圖檢查，結(jié)果顯示“對運動或感覺傳導無應答，提示重度彌漫性軸突感覺-運動神經(jīng)病變”。由于該患者運動受限而且只會說是或否，因此難以評估其認知能力。Battelle精神發(fā)育評估（第2版）顯示中至重度認知功能障礙，但其父母和看護者均認為其實際認知能力優(yōu)于評估結(jié)果。該患者從未出現(xiàn)認知能力的退變或喪失。他的父母要求推遲進一步神經(jīng)影像學檢查，因此未能確定這是脊柱肌肉萎縮合并1型呼吸窘迫（SM**1）的固有成分還是早期軸突損傷的結(jié)果。

    該患者性格樂觀、心情愉悅；通過發(fā)出是或否的聲音回答問題；可以遵從簡單的指令，但如果指令≥2步就無法遵從；有輕度面癱；有一定程度的肌束痙攣但顱神經(jīng)正常；彌漫性肌肉塊減小，手足部尤其明顯；有腕部和踝部攣縮；通過聳肩和肩部內(nèi)/外旋追蹤運動；不能控制頸部；頸部以下無知覺。

    該患者的家族中無其他成員有SM**1或神經(jīng)疾病。他12歲的弟弟有二瓣化主動脈瓣伴中度主動脈瓣關閉不全和輕度學習困難病史。20歲時行遺傳學評估發(fā)現(xiàn)存在2種SM**1相關突變（c.1082 T＞C，pL361P；c.1144 G＞A，p.E382K）。該患者的父母在這一位點上有相稱的雜合性。

    討論

    SM**1是一種由IGHMBP2突變導致的常染色體-隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。絕大多數(shù)患者從嬰兒期就發(fā)生遠端無力和需要呼吸機支持的呼吸衰竭，但也有少數(shù)患者在青春期才發(fā)病。時至今日，嬰兒期發(fā)病的SM**1患者絕大多數(shù)在10歲前即死于呼吸衰竭或呼吸機相關并發(fā)癥。本次報告的這例患者是迄今存活時間最長的IGHMBP2突變的嬰兒期發(fā)病SM**1患者，其慢性病程可能有一定啟示意義。

    這例患者的疾病表現(xiàn)比較典型，較不典型的表現(xiàn)包括軀體感知缺失和神經(jīng)傳導檢查中感覺神經(jīng)無應答，較獨特的表現(xiàn)為血清肉堿和銅離子水平大幅升高，機制尚不清楚。該患者最特殊的一點是其壽命遠長于同類患者，這可能與其父母及看護者的悉心照料有關，例如其他機械通氣患者往往反復因肺炎住院，而本例患者僅因此住院1次。該患者的青春期并未提前或推遲，認知雖然低于平均水平但并未退化，最重要的是并未發(fā)生曾在動物實驗中觀察到的心肌病。

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