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AASLD丙型肝炎診治指南(2009版)

2011-07-23 14:48 閱讀:3814 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:申瓊鶴
[導(dǎo)讀] 背景 丙型肝炎病毒(HCV)是導(dǎo)致慢性肝臟疾病的主要原因之一,估計全球約1.8億人感染。一些數(shù)據(jù)顯示,未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率(肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡)將繼續(xù)增加,因此HCV感染已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。本文的目的在于有依據(jù)地為臨床醫(yī)生提

    背景

    丙型肝炎病毒(HCV)是導(dǎo)致慢性肝臟疾病的主要原因之一,估計全球約1.8億人感染。一些數(shù)據(jù)顯示,未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率(肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡)將繼續(xù)增加,因此HCV感染已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。本文的目的在于有依據(jù)地為臨床醫(yī)生提供HCV感染的預(yù)防、診斷和治療的方法。解放軍302醫(yī)院肝病科孟繁平

    檢測和告知

    檢測


    為及時發(fā)現(xiàn)并檢測出HCV感染,最好的方法是對既往有過HCV病毒暴露史的人群以及具有危險因素的特殊人群進(jìn)行篩查。表1給出了應(yīng)進(jìn)行常規(guī)篩查HCV感染的人群。其中部分人群,如靜脈注射毒品者或血友病患者中HCV感染率很好(≈90%);而另一部分人群(如1992年前接受輸血者)HCV感染率為中等水平(≈10%);而剩下的人群(紋身、和暴露于HCV感染的性伴侶者)獲得HCV感染的幾率很低(1%~5%)。

    表1 推薦進(jìn)行HCV篩查的人群

    近期或曾經(jīng)應(yīng)用靜脈違禁藥物者,包括僅應(yīng)用一次者

    HCV感染的高危人群:

    HIV感染患者

    1987年前接受凝血因子輸入的血友病患者

    曾進(jìn)行血液透析者

    不明原因轉(zhuǎn)氨酶水平升高者

    1992年7月前接受輸血或器官移植者,包括:

    接受后期HCV感染檢測為陽性供血者的輸血

    接受全血或成分輸血者

    接受器官移植者

    HCV感染者產(chǎn)下的嬰兒

    衛(wèi)生保健、突發(fā)事件醫(yī)學(xué)和公共安全工作者針刺損傷或粘膜暴露于HCV陽性的血液者

    HCV感染者的性伴侶

    《指南》推薦

    1. 作為健康評估的一部分,所有具有HCV感染高危行為的人群均應(yīng)進(jìn)行篩查(I類,B級)。

    2. 存在HCV感染危險因素的人群(見表1)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢測以明確是否有HCV感染(I類,B級)。

    告知

    應(yīng)向HCV感染者提供關(guān)于避免HCV傳播的勸告。由于暴露于感染病毒的血液是HCV傳播的最根本方式,因此,應(yīng)告知患者盡量避免其他人接觸他們的血液。這一點對于靜脈注射毒品者非常重要,由于共用針頭和其他被感染的器具,靜脈注射毒品已成為HCV傳播的最主要途徑。表2列出了切斷HCV傳播途徑的方法。

    表2 避免HCV傳播的方法

    1)勸告HCV感染者不能與他人共用牙刷和其他牙齒的和剃須用品,并應(yīng)小心覆蓋出血傷口以免其他人接觸感染者的血液。

    2)停止靜脈違禁藥品應(yīng)用。警告仍繼續(xù)應(yīng)用靜脈毒品者避免使用或共用針管、針頭、水、棉簽或其他隨身用品,注射部位用新的酒精消毒,使用過的一次性針管和針頭收集于安全容器并統(tǒng)一處理

    3)禁止HCV感染者捐獻(xiàn)血液、人體器官、其他組織和精子。

    4)告知HCV感染者性傳播風(fēng)險低,無需因感染本身改變性生活習(xí)慣。

    《指南》推薦

    3.應(yīng)告知HCV感染患者避免HCV傳播的途徑和方法(見表2)(I類,C級)。

    實驗室檢查

    用于HCV感染的診斷和治療的檢測方法分為兩類:1、血清學(xué)檢測——HCV特異性抗體的檢測(抗-HCV);2、分子檢測——病毒核酸分子檢測。這兩種檢測結(jié)果與疾病的嚴(yán)重程度或預(yù)后無關(guān)。

    血清學(xué)檢測

    抗-HCV的檢測可用于篩查和診斷HCV感染,可通過免疫方法自血清或血漿中檢測到。

    目前應(yīng)用的酶聯(lián)免疫(EIA)法檢測丙型肝炎患者的特異性可高于99%。假陽性多發(fā)生于丙型肝炎低流行地區(qū)人群的抗-HCV檢測。在免疫抑制的患者中,如HIV感染者、實體器官移植受者、低丙種球蛋白血癥或者血液透析患者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性。用第三代EIA的方法檢測抗-HCV的特異性很高,因此,不需要用重組免疫印跡法(RIBA)驗證。

    分子檢測

    從前大家普遍認(rèn)為定性檢測方法的敏感度高于定量檢測,但隨著實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及以轉(zhuǎn)錄為媒介的擴(kuò)增(TMA)的檢測方法的應(yīng)用,定量檢測方法的敏感度可達(dá)到10~15 IU/mL,因此無需進(jìn)行HCV RNA的定性檢測。以上述范圍為檢測下限、敏感度高的定量檢測方法可用于治療期間療效的監(jiān)測。目前應(yīng)用的檢測方法均具有很好的特異性,高達(dá)98%~99%。1997年世界衛(wèi)生組織首次建立起HCV RNA核酸檢測技術(shù)和國際單位,現(xiàn)在以國際單位報告數(shù)據(jù)結(jié)果的方式較病毒拷貝數(shù)更為常用。為了達(dá)到療效監(jiān)測的目的,治療前后應(yīng)用相同的實驗室檢測方法很重要。

    HCV基因分型

    基因分型對于丙型肝炎流行病學(xué)的研究具有重要作用,同時有助于對治療應(yīng)答情況的預(yù)測和療程的優(yōu)化。根據(jù)病毒基因序列的差異,丙型肝炎病毒至少被分為6個主要基因型(基因1~6型)。目前HCV的基因分型是通過對5’-非編碼區(qū)序列檢測的方法實現(xiàn)的,錯誤分型率很低(<3%),混合基因型的出現(xiàn)少見。偶可出現(xiàn)樣本無法分型情況(<5%)。

    急性和慢性HCV感染的診斷以及對檢測結(jié)果意義的說明

    診斷急性或慢性HCV感染時,涉及到兩個檢測指標(biāo)——血清抗HCV和HCV RNA水平。HCV RNA定量從病毒水平為丙型肝炎的治療提供重要信息,因此推薦使用敏感度高的定量方法檢測血清HCV RNA水平。

    急性和慢性HCV感染的鑒別依賴于不同的臨床表現(xiàn):是否有黃疸出現(xiàn),既往是否有ALT升高的病史以及異常持續(xù)的時間等等。急性暴露后2周,即可檢測到血清HCV RNA,而抗-HCV在暴露8-12周前通常檢測不到。HCV感染的這兩個指標(biāo)可出現(xiàn)相互轉(zhuǎn)換,需要進(jìn)行認(rèn)真分析以明確其診斷意義(見表3)。

    表3 HCV檢測指標(biāo)的意義
 

    1、HCV RNA及抗-HCV均為陽性并伴近期ALT升高存在以下三種可能:①結(jié)合近期高危暴露史診為急性HCV感染;②慢性HCV感染急性加重;③合并其他病原導(dǎo)致急性肝炎的慢性HCV感染。

    2、抗HCV陽性而HCV RNA陰性提示:①HCV感染痊愈;②急性HCV感染后HCV RNA的清除期;③假陽性或假陰性結(jié)果;建議4~6個月后再行HCV RNA檢測以明確。

    3、抗HCV陰性而HCV RNA陽性,提示為抗體產(chǎn)生之前的急性感染早期或免疫抑制患者慢性HCV感染,也有可能為HCV RNA假陽性結(jié)果,建議4~6個月后復(fù)查抗HCV和HCV RNA。

    4、患者ALT升高而抗HCV及HCV RNA均為陰性,考慮可除外急性或慢性丙型肝炎診斷。推薦4~6個月后復(fù)查抗-HCV以進(jìn)一步明確。

    《指南》推薦

    4.可疑急性或慢性HCV感染的患者應(yīng)首先檢測抗-HCV(I類,B級)。

    5.出現(xiàn)下列情況時應(yīng)進(jìn)行HCV RNA檢測:

    a)抗-HCV檢測陽性的患者(I類,B級)

    b)考慮進(jìn)行抗病毒治療的患者,應(yīng)選擇敏感的定量檢測方法(I類,A級)

    c)抗-HCV陰性的免疫受損患者,合并不明原因肝臟疾病或懷疑HCV感染者(I類,B級)

    6.HCV感染的患者在進(jìn)行以干擾素為基礎(chǔ)的治療之前必須進(jìn)行HCV基因分型,以協(xié)助制定個性化治療方案,選擇合適的藥物劑量和療程并評估預(yù)后。(I類,A級)

    肝活檢和肝纖維化的無創(chuàng)檢測指標(biāo)

    肝活檢的主要作用表現(xiàn)為以下3點:①幫助了解肝臟損傷程度;②鑒別肝臟損傷的病理特點以指導(dǎo)治療;③及時發(fā)現(xiàn)晚期肝纖維化或肝硬化,對監(jiān)測肝細(xì)胞癌(HCC)和(或)篩選血管擴(kuò)張的發(fā)生具有重要意義。肝活檢可對肝損傷程度進(jìn)行分期、分級病理診斷,并且根據(jù)得到的肝臟病理特點可推測肝臟損傷的進(jìn)展方向。肝臟損傷的分級定義了壞死性炎癥的活動程度,分期則用于評估肝纖維化的程度及肝硬化的出現(xiàn)。目前幾個常用的評分系統(tǒng)包括法國的METAVIR標(biāo)準(zhǔn); Batts-Ludwig標(biāo)準(zhǔn), 國際肝臟研究協(xié)會 (IASL)標(biāo)準(zhǔn)及Ishak評分系統(tǒng)(見表4)。常見的可能影響疾病進(jìn)展并抑制對治療應(yīng)答的兩個因素為肝細(xì)胞脂肪變性和肝細(xì)胞含鐵量過剩。這兩種病理特點的出現(xiàn)并不妨礙丙型肝炎的初治,但可提供更多關(guān)于治療應(yīng)答情況的信息。

    肝活檢被廣泛視為定義肝臟損傷情況的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但由于該檢查為有創(chuàng)操作,存在風(fēng)險(如疼痛、出血和其他臟器穿孔等);并需要專家組給出組織學(xué)診斷,增加醫(yī)療費用等;因此,存在一定的局限性。

    目前,專家正在尋找能夠反應(yīng)肝纖維化程度的無創(chuàng)血清學(xué)標(biāo)志物。但這些血清學(xué)指標(biāo)只有利于評價肝纖維化的兩個極端情況——輕微纖維化和肝硬化,對于評價處于中間階段的纖維化或追蹤肝纖維化進(jìn)展的意義不大。近年來新出現(xiàn)了利用超聲和低頻彈性波來檢測肝臟彈性的肝纖維化無創(chuàng)診斷方法——瞬時彈性成像(Fibroscan)。由于該方法尚未被FDA批準(zhǔn),且在肥胖患者中,該方法診斷纖維化的成功率低。此外,有證據(jù)表明,壞死炎癥活動性高的急性病毒性肝炎患者,即使沒有纖維化,瞬時彈性成像評分也會增高。因此,該方法尚不能替代肝活檢。

    表4 組織學(xué)分期評分系統(tǒng)的比較

    分期

    0 無纖維化 無纖維化 無纖維化 無纖維化

    1 輕度纖維化 匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大 匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大 部分匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大±小的纖維間隔形成

    2 中度肝纖維化 偶見橋接結(jié)構(gòu)和纖維間隔形成 匯管區(qū)纖維間隔形成 廣泛匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大±小的纖維間隔形成

    3 重度肝纖維化 大量橋接結(jié)構(gòu)和纖維間隔形成 小葉中心纖維間隔形成 廣泛匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大并偶見匯管間橋接結(jié)構(gòu)

    4 肝硬化 肝硬化 肝硬化 廣泛匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大及明顯的橋接結(jié)構(gòu)(匯管區(qū)間及匯管區(qū)與小葉中心之間)

    5 明顯的橋接纖維化并偶見結(jié)節(jié)(不完全肝硬化)

    6 肝硬化

    由于80%HCV基因2和3型感染的患者對標(biāo)準(zhǔn)治療能夠達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR),因此肝臟活檢可不作為必檢項目。對于那些SVR可達(dá)到近50%的高加索人種和SVR達(dá)30%的非洲人種,是否應(yīng)該進(jìn)行肝活檢仍有爭議。對于少見的基因分型(4~6型)患者是否該進(jìn)行肝活檢仍沒有定論。

    《指南》推薦

    7.慢性HCV感染的患者,希望了解肝纖維化分期以評估預(yù)后或為進(jìn)一步指導(dǎo)治療的患者可考慮進(jìn)行肝活檢(Ⅱa類,B級)。

    8.目前已出現(xiàn)無創(chuàng)檢測指標(biāo),可能幫助判斷HCV感染患者是否出現(xiàn)晚期肝纖維化,但并不能在臨床實踐中代替肝活檢的作為常規(guī)檢查(Ⅱb類,C級)。

    HCV感染的初治

    治療患者的選擇

    丙型肝炎自然病史相關(guān)研究顯示55%~85%急性丙型肝炎患者將轉(zhuǎn)為慢性感染。與年齡更大的急性HCV感染的患者相比,嬰幼兒及年輕女性感染后自發(fā)病毒清除率更高。25到30歲之間感染的患者,進(jìn)展為肝硬化的危險為5%~25%。一項隨訪20~30年的前瞻性研究結(jié)果提示,年輕女性和兒童時期感染HCV發(fā)生肝硬化的可能較小(1%~3%)。高齡、肥胖、免疫抑制(如合并HIV感染)及每日飲酒達(dá)50g以上均可促進(jìn)肝硬化的發(fā)生。一旦發(fā)生HCV相關(guān)的肝硬化,10年發(fā)展成為失代償肝病的可能為30%,肝細(xì)胞癌年發(fā)生率為1%~3%。

    目前,主要根據(jù)肝活檢病理結(jié)果應(yīng)用經(jīng)驗證的評分系統(tǒng)(如Ishak, IASL, Metavir或者 Batts-Ludwig評分系統(tǒng))進(jìn)行肝纖維化程度的評估,從而了解肝臟損害程度進(jìn)展的風(fēng)險。沒有或輕微肝纖維化的患者(Ishak 0~2期; Metavir、 IASL和Batts-Ludwig 0~1期)10~20年后發(fā)生肝臟并發(fā)癥或肝臟導(dǎo)致死亡的風(fēng)險較低,但是,橋接纖維化(如Metavir 3期)的出現(xiàn)則是肝臟損害進(jìn)展為肝硬化的預(yù)兆。因此,一旦發(fā)現(xiàn)該病理變化則建議進(jìn)行治療。

    HCV感染還可以引起包括2、3型冷球蛋白血癥在內(nèi)的肝外病變。若出現(xiàn)有癥狀的冷球蛋白血癥,則無論肝臟損傷分期結(jié)果如何均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。

    治療目標(biāo)及結(jié)局

    HCV感染治療的目標(biāo)為阻止HCV感染相關(guān)的并發(fā)癥和死亡發(fā)生。由于慢性HCV感染進(jìn)展緩慢,不易證明阻止疾病進(jìn)展的治療療效。因此,以病毒學(xué)參數(shù)代替臨床終點對治療應(yīng)答情況進(jìn)行評估。短期結(jié)局以生化學(xué)(血清ALT水平正常化)、病毒學(xué)(以靈敏的PCR方法檢測血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰)及組織學(xué)(壞死性炎癥評分增加<2分并且纖維化程度無惡化)等相關(guān)指標(biāo)評價。

    治療過程中可能出現(xiàn)幾種病毒學(xué)應(yīng)答情況:

    (1)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR):治療結(jié)束至隨訪24周時以靈敏的PCR方法檢測血清HCV RNA為陰性(見表5和圖1),即達(dá)到“病毒學(xué)治愈”,這是最重要的治療目標(biāo)。盡管如此,數(shù)年后仍可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌,特別是在達(dá)到SVR時已存在肝硬化的患者。

    (2)治療終點應(yīng)答(ETR):在24周或48周治療結(jié)束時HCV RNA為陰性。

    (3)快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR):治療4周時血清HCV RNA水平低于50 IU/mL的檢測下限,是能達(dá)到SVR的良好預(yù)測因素。

    (4)早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR):治療12周時血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰,或定量檢測降低2個對數(shù)級(Log)以上。未能達(dá)到EVR是不能獲得SVR的良好陰性預(yù)測指標(biāo)。

    (5)病毒學(xué)突破(breakthrough):治療期間曾有HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn),但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA載量上升或陽轉(zhuǎn)。

    (6)復(fù)發(fā)(relapse):指治療結(jié)束時HCV RNA為陰性,但停藥后HCV RNA又轉(zhuǎn)為陽性。

    (7)無應(yīng)答(NR):治療24周后血清HCV RNA水平降低未達(dá)2個對數(shù)級(Log)。其中,HCV RNA 水平下降2個對數(shù)級(Log)以上,但始終未能轉(zhuǎn)陰稱為部分無應(yīng)答者。

    慢性丙型肝炎的優(yōu)化治療:聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林

    目前慢性丙型肝炎的推薦治療方法為聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-α與利巴韋林。三個關(guān)鍵性隨機(jī)臨床試驗的結(jié)果證明,聚乙二醇化干擾素-α與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于普通干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法。這三個實驗給出了治療相關(guān)的建議,包括合適的藥物劑量、療程的優(yōu)化以及基因1型和基因2、3型患者的個體化治療方案。
 


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