病例資料
患者,女,70歲,因“體檢發(fā)現(xiàn)肺部腫物20多天”于2022-05-30入院?;颊?0多天前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢時(shí),查胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉腫物。入院后,完善相關(guān)檢查。2022-05-31顱腦MRI示:兩側(cè)半卵圓中心多發(fā)缺血灶。左側(cè)枕葉細(xì)小強(qiáng)化結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移。2019-06-01胸部+上腹部增強(qiáng)CT示:右肺上葉后段占位灶,最大徑為2.7cmx2.8cm,有分葉及毛刺征,首先考慮周圍型肺癌。2022-06-10 CT引導(dǎo)下穿刺病理示:(右肺腫塊穿刺)腺癌?;驒z測示:EGFR Ex19缺失突變。未見ALK/ROS1突變。支氣管鏡、腫瘤標(biāo)志物、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。
初步診斷:右肺上葉腺癌,周圍型,腦轉(zhuǎn)移,cTlcNOM1b,IIVA期(AJCC第八版,2017),EGFR Ex19缺失突變。
圖1為胸部增強(qiáng)CT、顱腦增強(qiáng)MRI:右肺上葉后段周圍型肺癌(A~C),伴左側(cè)枕葉結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移(D~G)。
第一次MDT組討論與治療情況
討論情況
影像科:右肺上葉后段占位灶,最大徑為2.7cmx2.8cm,有分葉及毛刺征,邊界尚清晰,增強(qiáng)后病灶內(nèi)有較明顯的不均性氣候,首先考慮周圍型肺癌;左側(cè)枕葉細(xì)小強(qiáng)化結(jié)節(jié),結(jié)合病史,考慮轉(zhuǎn)移的可能性大。影像分期:T1N0M1。
病理科:本例穿刺病理顯示纖維組織內(nèi)有少量的條索狀、腺管狀癌組織,形態(tài)符合腺癌。
胸外科:目前診斷考慮為右上肺腺癌,伴腦部轉(zhuǎn)移,分期為IVA期,屬于晚期,暫無手術(shù)指征,應(yīng)首先考慮全身治療。
腫瘤內(nèi)科:晚期肺腺癌,無癥狀腦孤立轉(zhuǎn)移,驅(qū)動(dòng)基因EGFR敏感突變,在治療的選擇上國內(nèi)外指南均推薦一線使用EGFR-TKI靶向治療,一、二、三代EGFR-TKI都是I類證據(jù)推薦,但是三代奧希替尼是優(yōu)先推薦的,特別是對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者。據(jù)研究,第一代/第二代EGFR-TKI的腦脊液穿透率最多為5%。相比之下,APOLLO研究的結(jié)果顯示,奧希替尼的腦脊液穿透率為31.7%。在III期FLAURA試驗(yàn)中,將奧希替尼與一代靶向藥(吉非替尼、厄洛替尼)作比較用于一線治療EGFR Ex19缺失和Ex21 L858R突變的患者。對(duì)于CNS轉(zhuǎn)移的患者,奧希替尼組的中位PFS明顯延長,分別為15.2m vs 9.6m。
放療科:患者有EGFR敏感突變腦轉(zhuǎn)移肺腺癌,EGFR突變型肺癌較EGFR野生型容易出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,風(fēng)險(xiǎn)高3~5倍左右。因此,目前,EGFR敏感突變或ALK-EML4融合陽性被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素;目前雖然有腦轉(zhuǎn)移,但是暫時(shí)沒有腦轉(zhuǎn)移引起的臨床癥狀,比如頭暈、頭痛、嘔吐等,建議給予入腦濃度高的EGFR三代TKI藥物進(jìn)行治療,觀察腦轉(zhuǎn)移臨床癥狀變化,治療過程中若有不良癥狀新發(fā),則盡早進(jìn)行放療。GPA(the Graded Prognostic Assessment)腦轉(zhuǎn)移性腫瘤預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)是目前最優(yōu)的評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測工具。分子靶向藥物被廣泛使用后,基于分子標(biāo)記的GPA系統(tǒng)(DS-GPA)也逐漸盛行。該患者的DS-GPA評(píng)分為3分,屬于預(yù)后相對(duì)較好的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者,根據(jù)以往的回顧性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù),其中位生存時(shí)間為26.5個(gè)月。
討論意見
經(jīng)過團(tuán)隊(duì)的討論,建議患者接受EGFR-TKI治療,首先選擇奧希替尼。
治療情況
患者于2022-06-19起接受奧希替尼80mg QD治療。2022-07-16復(fù)查胸部CT提示:右肺上葉后段占位灶,最大徑為1.7cmx1.4cm,有分葉及毛刺征,較前2022-06-01CT縮小。療效評(píng)價(jià)為PR。2022-12-12復(fù)查胸部CT提示:右肺上葉后段占位灶,最大徑為1.7cmx0.6cm,有分葉及毛刺征,較前2022-07-16 CT縮小。療效評(píng)價(jià)為PR。2023-03-17復(fù)查胸部CT提示:右肺上葉后段占位灶,最大徑為1.7cmx0.6cm,有分葉及毛刺征,較前2022-12-12 CT大致相仿。療效評(píng)價(jià)為PR。2023-03-17復(fù)查顱腦MRI:原左側(cè)枕葉小結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化,此次不明顯,建議復(fù)查。腫瘤標(biāo)志物、支氣管鏡、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。
圖2 右肺癌靶向治療后多次隨訪復(fù)查右肺上葉后段病灶持續(xù)縮小,左側(cè)枕葉轉(zhuǎn)移瘤基本消退。
第二次MDT討論與治療情況
討論情況
影像科:肺癌靶向治療隨訪復(fù)查,多次肺部CT均顯示作為靶病灶(非淋巴結(jié)病灶長徑>1.0cm)的右肺上葉后段肺癌病灶較前持續(xù)縮小且長徑縮?。?0%,靶病灶療效評(píng)價(jià)為持續(xù)PR。作為非靶病灶(未達(dá)到靶病灶條件)的右肺門淋巴結(jié)以及左側(cè)枕葉轉(zhuǎn)移瘤,目前已均基本消退,非靶病灶療效評(píng)價(jià)為CR。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn),此患者的整體療效評(píng)價(jià)為PR。
胸外科:經(jīng)過三代靶向藥物治療,患者取得了令人滿意的疾病控制效果。右上肺病灶縮小明顯,顱內(nèi)病灶基本消失。在全身治療取得良好療效的情況下,可考慮加用局部治療,進(jìn)一步改善患者的疾病狀況;同時(shí),最近的復(fù)查結(jié)果提示肺部病灶相較前片未再見縮小,提示殘余部分病灶對(duì)三代靶向藥物的敏感性已不高。在這種情況下,建議對(duì)肺部病灶進(jìn)行局部治療以提高疾病控制率。對(duì)于晚期患者,放療一般作為局部治療的首選。但是,該患者不同于一般的晚期患者。首先,患者初始時(shí)就處于寡轉(zhuǎn)移狀態(tài),僅有1枚腦部轉(zhuǎn)移病灶,肺部原發(fā)病灶分期為T1N0;在接受全身治療之后,不僅肺部原發(fā)病灶明顯縮小,而且腦部轉(zhuǎn)移病灶在MRI圖像上已基本消失,均提示疾病控制良好。根據(jù)一項(xiàng)多中心回顧性研究的結(jié)果,同時(shí)接受了肺部原發(fā)病灶切除及腦部轉(zhuǎn)移病灶切除的患者術(shù)后1年生存率為56%,2年生存率為28%,5年生存率為11%;提示預(yù)后良好的因素為肺部腫瘤直徑小、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、行完整肺葉切除、病理類型為腺癌。ACCP指南也認(rèn)為在寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者中,對(duì)于N分期為0~1且全身無其他轉(zhuǎn)移病灶、肺部原發(fā)病灶可被徹底切除的患者,手術(shù)治療對(duì)生存期有一定的獲益。另外也有文獻(xiàn)提示,年齡較小、KPS評(píng)分高、除了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移外無其他部位轉(zhuǎn)移,原發(fā)病灶控制良好的腦寡轉(zhuǎn)移癌NSCLC患者,積極接受原發(fā)病灶的手術(shù)治療是有益的。該患者符合所有的預(yù)后良好因素,預(yù)計(jì)能夠從根治性肺葉切除手術(shù)中獲益。在這一情況下,考慮到患者的一般情況尚可,心肺功能可耐受,顱內(nèi)病灶影像學(xué)已完全消失,肺部病灶除放療外亦可考慮采用根治性手術(shù)的方式,徹底切除右上肺葉病灶。手術(shù)方式可選擇全麻胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。
腫瘤內(nèi)科:患者的奧希替尼的治療效果佳,特別是腦部孤立病灶在影像學(xué)上已經(jīng)消失了。對(duì)于肺癌寡轉(zhuǎn)移的治療,局部治療很重要??紤]這例患者的特點(diǎn)是原發(fā)病灶小,原發(fā)疾病分期早,轉(zhuǎn)移病灶也是孤立的,目前的轉(zhuǎn)移病灶影像消失,建議原發(fā)病灶加局部治療。
放療科:對(duì)于EGFR敏感突變的晚期肺癌患者,EGFR-TKI的全身治療是最主要的,但是藥物治療總有一天會(huì)出現(xiàn)耐藥進(jìn)展。因此,可以對(duì)TKI治療期間出現(xiàn)進(jìn)展的患者進(jìn)行局部放療,放療也可以作為EGFR-TKI治療的輔助手段。該患者目前處于后者階段,即用于TKI治療后尚未發(fā)生疾病進(jìn)展但又未能獲得完全緩解。但是,目前對(duì)于TKI使用中放療何時(shí)介入的問題還沒有定論?;仡櫺栽囼?yàn)告訴我們,一般接受EGFR-TKI治療的患者在藥物治療3個(gè)月后退縮達(dá)到最高峰。因此,較為理想的時(shí)間節(jié)點(diǎn)是TKI治療后3個(gè)月。在2018年世界肺癌大會(huì)上,有一項(xiàng)來自我國上海胸科醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性臨床研究,253例EGFR敏感突變的寡轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中有149例患者在接受EGFR-TKI治療的同時(shí)聯(lián)合局部鞏固治療;另外104例患者僅接受EGFR-TKI單獨(dú)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)EGFR敏感突變的寡轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者,在EGFR-TKI治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部鞏固治療與單純EGFR-TKI治療相比,可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%,中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為14個(gè)月和9個(gè)月;同時(shí),局部鞏固治療使患者的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%,中位總生存時(shí)間分別為33個(gè)月和20個(gè)月;而且局部鞏固治療所帶來的生存獲益與EGFR突變亞型(EGFR Ex19缺失或Ex21 L858R突變)及轉(zhuǎn)移部位均無關(guān)。因此,該患者可考慮加用放療來控制肺部原發(fā)病灶。
討論意見
經(jīng)過團(tuán)隊(duì)的討論,建議患者接受局部治療。放療與手術(shù)治療均可。與患者商議之后,患者決定接受手術(shù)治療,切除肺部原發(fā)病灶。
治療情況
患者于2023-04-13行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。右上肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療后術(shù)后常規(guī)病理示:①(右上)肺結(jié)節(jié)型(瘤體直徑約為1.7cm)浸潤性腺癌(腺泡為主型,局灶貼壁及乳頭狀生長,中分化),局灶見中分化鱗狀細(xì)胞癌成分(所占比例<5%),侵及肺內(nèi)支氣管軟骨,累犯大血管壁伴脈管瘤栓形成,癌周纖維組織增生、膠原化伴炎癥細(xì)胞浸潤(符合靶向治療后改變)。②(第2/4組)4只、(第7組)6只、(第10組)5只、(第11組)4只、(第12組)2只淋巴結(jié)慢性炎伴結(jié)內(nèi)炭末沉著。術(shù)后診斷:右肺上葉腺癌(部分鱗癌),腦孤立轉(zhuǎn)移,ypT1bN0M1b,IVA期,EGFREx19缺失突變?;颊咝g(shù)后繼續(xù)服用奧希替尼80mgQD治療,并定期復(fù)查。2023年8月及2024年1月復(fù)查胸部CT及顱腦MR,病情穩(wěn)定,未見腫瘤進(jìn)展。
總結(jié)
該病例的主要亮點(diǎn)在于該患者在服用三代靶向藥,肺部原發(fā)病灶及腦內(nèi)寡轉(zhuǎn)移病灶均獲得了良好控制的情況下,經(jīng)過MDT討論后,對(duì)肺部原發(fā)病灶進(jìn)行了根治性手術(shù)切除。伴寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者,何時(shí)適合接受外科干預(yù),一直是討論的熱點(diǎn)。目前的NCCN指南中僅提到了在經(jīng)過了全身治療且疾病得到良好控制的情況下,對(duì)寡轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行局部治療能夠使患者獲益,但未明確指出對(duì)原發(fā)病灶該如何處理。目前,針對(duì)寡轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除的研究較多,而在同一情況下涉及原發(fā)病灶手術(shù)切除的文獻(xiàn)報(bào)道明顯更少。
腦部是NSCLC患者最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位,約20%的患者在病程中會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。相對(duì)于其余部位,腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的預(yù)后總體較差,因此,外科介入需要更為慎重;僅對(duì)于部分預(yù)后較好的腦轉(zhuǎn)移患者,手術(shù)切除可能使患者獲益。目前,已有的文獻(xiàn)均認(rèn)為,若患者的肺部及區(qū)域淋巴結(jié)分期較早(T1~2N0),顱腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量少且受到藥物的良好控制,全身無其余轉(zhuǎn)移病灶,一般情況良好,那么對(duì)肺部手術(shù)進(jìn)行根治性切除是合適的。該患者的分期為T1N0M1,僅有1枚腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶,而且在服用三代靶向藥物后,肺部原發(fā)病灶及腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶均得到了良好的控制。在腦轉(zhuǎn)移患者中此類患者屬于預(yù)后較好的,因此,值得進(jìn)行肺部原發(fā)病灶根治性切除。
目前,有關(guān)腦部寡轉(zhuǎn)移病灶患者的肺部原發(fā)病灶處理的研究仍然不足,已有的文獻(xiàn)多為一些小樣本回顧性研究的結(jié)果,缺少證據(jù)等級(jí)高的研究。此病例在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了探索,施行了胸腔鏡下肺葉切除術(shù)及肺門縱隔淋巴結(jié)清掃。根據(jù)隨訪結(jié)果,患者至截稿時(shí)未有疾病復(fù)發(fā),仍處于良好控制的狀態(tài),證明這一探索的階段性成功,希望能夠?yàn)閷碓俅蚊鎸?duì)這類患者提供經(jīng)驗(yàn)。但是,該患者的顱內(nèi)病灶處于不可見的狀態(tài),并不意味著患者的腦內(nèi)病灶得到完全緩解,而且腦內(nèi)病灶未進(jìn)行局部治療,仍存在耐藥、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此,該患者仍需密切關(guān)注腦內(nèi)病灶及全身其余部位的復(fù)發(fā)情況,及時(shí)進(jìn)行處理。
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