根據(jù)2014年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布的臨床前結果稱，抗HER2靶向治療——曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥的組合，與一組稱為成纖維細胞生長因子受體的蛋白質活化升高有關，而這組蛋白質是目前某些正在研發(fā)的藥物的靶點。
 

    大約20%的乳腺癌患者出現(xiàn)蛋白質HER2水平升高，稱之為HER2陽性。針對HER2的藥物可改善HER2陽性乳腺癌患者的預后，但大多數(shù)腫瘤最終對這些治療藥物耐藥。

    “大量的臨床試驗已經(jīng)表明，兩種HER2靶向藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單獨治療，”納什維爾范德比爾特大學醫(yī)學中心研究助理Joan T.Garrett說。“然而，HER2雙重阻滯劑耐藥最終還是會出現(xiàn)。”

    “這項研究旨在確定HER2陽性腫瘤是如何對曲妥珠單抗和拉帕替尼HER2雙重阻滯劑產(chǎn)生耐藥性的， ”她繼續(xù)說。 “我們的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF3,4和19擴增與這種聯(lián)合用藥耐藥具有相關性，其具有非凡的意義，因為它開辟了一種研究途徑，如果所有結果與我們迄今為止得到的結果一致的話，這種途徑可為FGFR抑制劑臨床試驗提供基礎。”

    Garrett和同事們通過給包含人HER2陽性乳腺癌細胞系的荷瘤小鼠使用曲妥珠單抗和拉帕替尼治療開始這項研究。腫瘤消失則治療終止。但是，某些小鼠出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，對下一步的曲妥珠單抗和拉帕替尼治療無應答。90%以上的腫瘤對第二種HER2靶向聯(lián)合治療——曲妥珠單抗和帕妥珠單抗無應答。

    研究人員用來研究曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥分子機制的一種方法是新一代的基因組測序。5種曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥腫瘤及5種聯(lián)合藥物敏感腫瘤分析表明，有一種耐藥腫瘤具有基因FGF3,FGF4和FGF19的額外拷貝。據(jù)Garrett稱，這些基因可產(chǎn)生粘附FGFR,引發(fā)細胞生長的蛋白質。

    Garrett和他的同事發(fā)現(xiàn)，具有基因FGF3,FGF4和FGF19額外拷貝的腫瘤細胞顯示FGFR活化升高的信號，如FGFR磷酸化水平檢測所示。

    “這表明，F(xiàn)GFR信號的放大可能是HER2雙重阻滯劑獲得性耐藥機制，”Garrett說。“我們正處于試驗的早期，這項試驗旨在檢測阻斷FGFR藥物，即FGFR抑制劑，是否對曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合治療耐藥小鼠有效。

    如果我們在該項試驗中觀察到腫瘤縮小或者消除，并能發(fā)現(xiàn)采用HER2的雙重阻滯劑治療的HER2陽性乳腺腫瘤患者的FGFR信號增強，那么我們將有一個很好的理由來開展臨床試驗。

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