作者手記：2014年肝病會議上公布了肝病患者的診斷和治療的重要進(jìn)展。該會議是美國肝病研究協(xié)會（AASLD）的年會。研究者們強(qiáng)調(diào)了對一些常見問題理解上的進(jìn)展，包括新的診斷和治療方法的選擇以及確保患者最佳預(yù)后的有效篩查方法。這對于肝病學(xué)來說是一個非常令人興奮的時刻，會上公布的研究有望在不久的將來改變臨床實(shí)踐。關(guān)于脂肪肝研究報告中的一些概念在這里顯得尤為突出。

    研究的熱點(diǎn)集中于脂肪肝

    隨著丙型肝炎的治愈成為現(xiàn)實(shí)，我們研究的熱點(diǎn)需要集中在慢性肝病的主要成因——脂肪肝上。2014年肝病會議上公布的一些研究對非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療進(jìn)行了深刻的研究。

    為了進(jìn)一步闡明這些疾病的病理生理學(xué)，為了解釋個體化差異和敏感性，Bril和他的同事們評估了特殊遺傳因素的作用。我們分析了以前假設(shè)的、與這些疾病有關(guān)的一些基因（PNPLA3 （脂肪滋養(yǎng)蛋白磷脂酶蛋白3）， APOC3 （載脂蛋白 C3）和PPARG （過氧化物酶體增殖物活化受體γ））的單核苷酸多態(tài)性。他們報道PNPLA3的多態(tài)性與肝內(nèi)脂肪含量有關(guān)，未發(fā)現(xiàn)其與胰島素抵抗或非酒精性脂肪性肝炎的嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。

    Bril和他的同事們的這篇研究報道和今年會議上一些相關(guān)的觀察報告將使研究者們轉(zhuǎn)向作用于特異性分子靶點(diǎn)的治療藥物的研究。

    指南？什么指南？

    美國肝病研究學(xué)會、美國胃腸病學(xué)會（ACG）和美國胃腸協(xié)會（AGA）一起公布了非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的治療指南。然而，對于在美國如何診斷該病或者接下來是否還會有指南來解決這一問題，我們知之甚少在美國的胃腸病學(xué)家和肝病學(xué)家的學(xué)術(shù)交流中，Lominadze和他的同事們應(yīng)用23個問題的調(diào)查問卷，對目前非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的診斷模式進(jìn)行了評估。他們發(fā)現(xiàn)，盡管肝組織活檢仍然是確定診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是只有不到25%的調(diào)查對象按照常規(guī)進(jìn)行了這一過程。大約50%的醫(yī)生單純根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶的升高來決定進(jìn)行肝組織活檢。

    關(guān)于非酒精性脂肪性肝炎的另一個調(diào)查是在9514位治療非酒精性脂肪性肝炎的專科醫(yī)生中進(jìn)行的，其中包括胃腸病學(xué)家、肝病學(xué)家、內(nèi)分泌學(xué)家以及內(nèi)科醫(yī)生和基層醫(yī)療人員，其目的是了解大家對非酒精性脂肪性肝炎診斷的臨床指南和目前的臨床實(shí)踐的知曉程度。絕大多數(shù)臨床醫(yī)生對臨床實(shí)踐指南有較高的知曉度，然而實(shí)際上，少數(shù)醫(yī)生通過肝組織活檢來確診非酒精性脂肪性肝炎，這與臨床實(shí)踐指南相違背。絕大多數(shù)患者在確診以前或者沒有明確的數(shù)據(jù)支持治療的情況下就開始常規(guī)用藥。酒精閾值來排除非酒精性脂肪性肝炎的使用情況也明顯低于預(yù)期。

    這些調(diào)查的結(jié)果都非常相似，表明患者的診斷依據(jù)都是不足的，即使是在學(xué)術(shù)實(shí)踐上也是如此。同時也表明臨床實(shí)踐指南的執(zhí)行的知識缺口很大，亟需研制一種非侵襲性的診斷工具。

    監(jiān)測疾病進(jìn)展的非侵襲性的工具

    監(jiān)測非酒精性脂肪性肝病向肝纖維化進(jìn)展的可靠的非侵襲性生物標(biāo)志物會很有用。Park和他的同事們的研究顯示，血清生物標(biāo)志物（包括CK-18, FAS, 纖維母細(xì)胞生長因子-21, 膠原III的n端前肽和透明質(zhì)酸）的聯(lián)合使用來區(qū)分非酒精性脂肪性肝炎的孤立性脂肪變性（任何分期）、非酒精性脂肪性肝炎伴輕度纖維化（0-2期）和非酒精性脂肪性肝炎伴晚期纖維化（3-4期）的效果要優(yōu)于以前的方法。

    載鐵蛋白與非酒精性脂肪性肝炎有關(guān)。Issa和他的同事們報道，鐵蛋白含量高與非酒精性脂肪性肝炎明顯相關(guān)，但是單純應(yīng)用鐵蛋白來預(yù)測非酒精性脂肪性肝炎缺乏準(zhǔn)確性。雖然如此，鐵蛋白與其他幾個容易獲得的指標(biāo)合并到一起，就可以構(gòu)建一個可以用于臨床的、新的評分系統(tǒng)。通過比較發(fā)現(xiàn)，這一評分系統(tǒng)要優(yōu)于以前的評分系統(tǒng)。研究者們估計，應(yīng)用這一評分系統(tǒng)，54%的患者可以免于組織活檢。

    脂肪肝的影像學(xué)檢查

    我們在晚期肝纖維化（3期或4期）的非酒精性脂肪性肝病患者中評估了磁共振彈性成像的作用。這一精確的、非侵襲性的檢查方法是建立在肝堅硬程度的基礎(chǔ)上的。然而，脂肪變性對于肝堅硬程度的影響還不明確。Petta和他的同事們在連續(xù)的253位非酒精性脂肪性肝病的患者隊列中評估了肝脂肪變性對肝堅硬程度的影響以及肝彈性成像診斷肝纖維化的精確度。通過肝堅硬程度的測量確定重度脂肪變性會導(dǎo)致肝纖維化的過度診斷。在這一臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用非侵襲性的方法來校正肝的堅硬程度，從而評估肝脂肪變性的嚴(yán)重程度，這樣能夠提高彈力成像預(yù)測肝纖維化的性能。

    先進(jìn)的MRI有望在脂肪肝（肝脂肪含量）的定量評估中起到重要的作用。Schwimmer和他的同事們評估了MRI估算肝質(zhì)子脂肪分?jǐn)?shù)（PDFF,肝脂肪變性的一種標(biāo)志物）的診斷的精確度，并與兒童非酒精性脂肪性肝病的組織脂肪變性分級進(jìn)行了比較。他們報道，先進(jìn)的magnitude-based磁共振可以用于評估肝PDFF,PDFF與肝組織學(xué)關(guān)系密切。我們需要確定確保診斷精確度的閾值。

    其他可能使用的非侵襲性的工具

    巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物——可溶的CD163.巨噬細(xì)胞在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制中起到了重要的作用，有助于向非酒精性脂肪性肝炎的轉(zhuǎn)化?？扇艿腃D163是一種巨噬細(xì)胞特異性活化標(biāo)志物，它與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。Kazankov和他的同事們評估了巨噬細(xì)胞活化在非酒精性脂肪性肝病中的作用，結(jié)果表明可溶的CD163的濃度可以預(yù)測重度壞死性炎癥。此外，可溶的CD163是晚期纖維化和肝硬化的預(yù)測因子，因此它可以作為預(yù)測非酒精性脂肪性肝病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。

    代謝分析。應(yīng)用質(zhì)譜代謝分析能夠找出與脂類代謝相關(guān)的新的生物標(biāo)志物。Vanni和他的同事們應(yīng)用這一技術(shù)對54位非酒精性脂肪性肝病患者的血漿標(biāo)本進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)了與代謝紊亂有關(guān)的肝病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。他們發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽I （GSH-I）、脂質(zhì)合成、硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）與肝臟、脂肪組織胰島素抵抗和脂肪肝的嚴(yán)重程度有關(guān)。

    血清膽汁酸濃度。膽汁酸可以通過TGR5/GLP1通路**胰島素釋放來影響葡萄糖和脂類代謝。相反，胰島素可以通過膽固醇來減少膽汁酸的合成。非酒精性脂肪性肝炎患者的膽汁酸中甘氨酸和氨基乙磺酸結(jié)合膽汁酸的濃度會增加。這些臨床發(fā)現(xiàn)與非酒精性脂肪性肝炎患者肝內(nèi)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和共軛酶表達(dá)的改變有關(guān)。

    Jahnel和他的同事們假定膽汁酸含量的改變與非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化的等級有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，血清膽汁酸的升高與纖維化的程度一致，并隨著肝纖維化和肝硬化的進(jìn)展而逐漸升高。血清膽汁酸的組成和含量可以作為肝病進(jìn)展的非侵襲性的生物標(biāo)志物。我們應(yīng)該做進(jìn)一步的研究來調(diào)查膽汁酸的改變對非酒精性脂肪性肝炎的治療和疾病進(jìn)展的影響。

    編譯自：Top Highlights in NAFLD/NASH: The Liver Meeting 2014.Medscape,Dec 31,2014.