作者：劉又寧

    細(xì)菌耐藥性的快速發(fā)展是全世界面臨的嚴(yán)重問(wèn)題，已引起了多個(gè)國(guó)家**部門(mén)的重視，有可能成為2016年在中國(guó)召開(kāi)的G20國(guó)家領(lǐng)導(dǎo)人會(huì)議的議題之一。為解決這一問(wèn)題，研發(fā)全新機(jī)制的有效藥物當(dāng)然是必要選擇之一，但因抗感染新藥的研發(fā)難度越來(lái)越大，成本越來(lái)越昂貴，致使許多廠家望而卻步，導(dǎo)致新藥誕生速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于耐藥的發(fā)展。

    另一方面，我們已有百余種抗感染藥物成功上市，可供臨床選用，如何發(fā)揮好現(xiàn)有抗感染藥物的作用與潛力，同樣是解決上述問(wèn)題不可缺少的有效手段，如根據(jù)藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)（PK/PD）特性，科學(xué)地改變常規(guī)給藥方法和必要的超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用等。

    抗感染藥物的作用對(duì)象是侵入人體的第三者––致病微生物，而非人體器官本身。一般來(lái)說(shuō)，低毒性的抗感染藥物如青霉素類(lèi)適當(dāng)增加劑量并不伴隨著毒性增加。

    另外，如果已經(jīng)證實(shí)某種抗感染藥物在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)某種致病原有效，按著PK/PD理論，在尚未批準(zhǔn)為適應(yīng)癥的靶器官又可達(dá)到安全有效的濃度，在臨床無(wú)其他合適藥物供選擇時(shí)，臨床醫(yī)生也會(huì)選擇超適應(yīng)癥試用，如替加環(huán)素，雖然尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），但對(duì)多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌來(lái)說(shuō)，因無(wú)其他有效藥物可供選擇，我國(guó)醫(yī)生從該藥上市以來(lái)就常“被迫”選用替加環(huán)素聯(lián)合其他藥物治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的HAP.

    根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在7億2千余萬(wàn)個(gè)抗感染藥物處方中，采用超說(shuō)明書(shū)的竟占到19%——43%,可見(jiàn)抗感染藥物超說(shuō)明書(shū)用法已成為業(yè)已存在的無(wú)可回避的普遍現(xiàn)象，甚至個(gè)別情況下超說(shuō)明書(shū)用法也可能是唯一能挽救生命的手段。

    對(duì)于臨床醫(yī)生們或“被逼無(wú)奈”或臨床有特定理由的超說(shuō)明書(shū)用法，不宜用生硬的法規(guī)進(jìn)行強(qiáng)制性限制，而應(yīng)采用科學(xué)方法進(jìn)行疏導(dǎo)，并盡量將完整的、有科學(xué)根據(jù)的抗感染藥物超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用的有關(guān)信息提供給臨床醫(yī)生。為此，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)（IDSC）、《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會(huì)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物臨床評(píng)價(jià)研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的有關(guān)專(zhuān)家們，經(jīng)過(guò)1年多的不懈努力，反復(fù)斟酌研究，多次書(shū)面與會(huì)議審稿，終于制定出長(zhǎng)達(dá)10萬(wàn)字的“抗菌藥物超說(shuō)明書(shū)用法專(zhuān)家共識(shí)”,并在本刊首次發(fā)表。

    因抗病毒與原蟲(chóng)感染藥物的超說(shuō)明書(shū)用法較少，本共識(shí)沒(méi)有涉及。抗菌藥物超說(shuō)明書(shū)用法專(zhuān)家共識(shí)中所列出的48種抗細(xì)菌、真菌、非典型致病原藥物均是在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中超說(shuō)明書(shū)用法出現(xiàn)比較頻繁的藥物。專(zhuān)家們也依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的強(qiáng)弱與多少，制定出每種用法的推薦等級(jí)，以供讀者參考。

    雖然由廠家制定并得到相關(guān)國(guó)家**部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)是醫(yī)生用藥最重要、最根本的參考依據(jù)，但并不意味著都是完全科學(xué)合理的。醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的研究結(jié)果在不斷更新，而藥品說(shuō)明書(shū)的修改需要耗時(shí)長(zhǎng)、耗資巨大的臨床注冊(cè)試驗(yàn)才能獲得批準(zhǔn)，往往明顯延后。有時(shí)廠家也會(huì)從經(jīng)濟(jì)效益角度來(lái)考慮，認(rèn)為申請(qǐng)某藥物增大劑量或增列適應(yīng)癥是“得不償失”的。以下特舉出筆者認(rèn)為典型說(shuō)明書(shū)更新滯后的2個(gè)事例供讀者參考。

    氨基糖苷類(lèi)藥物屬典型的時(shí)間依賴(lài)性抗感染藥物，國(guó)內(nèi)外大量的基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果均已證明，無(wú)論半衰期長(zhǎng)短，如采用日劑量一次給藥的方法，可以增加療效，但毒性并不增加，甚至可減少。而事實(shí)是國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)中除個(gè)別藥物外，絕大多數(shù)都沒(méi)有建議日劑量一次應(yīng)用。而在筆者參加的國(guó)家藥典委員會(huì)2005年版的“臨床用藥須知”中，已建議腎功能正?；颊?，原則上氨基糖苷類(lèi)藥物都可以日劑量一次應(yīng)用。

    又如，***拉寧國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)推薦的應(yīng)用劑量明顯偏低，甚至于輕、中癥感染的維持劑量低到200 mg/d.姑且不論包括肺炎在內(nèi)的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有無(wú)“輕癥”者，這樣的劑量根本就不可能達(dá)到有效的血藥濃度。只有如心內(nèi)膜炎等重癥感染，該說(shuō)明書(shū)才提到維持劑量可用到800 mg/d,但也沒(méi)有明確提到要不要用負(fù)荷劑量及如何應(yīng)用。此種用法與國(guó)外更新后的說(shuō)明書(shū)相距甚遠(yuǎn)，而據(jù)筆者所知，國(guó)內(nèi)營(yíng)銷(xiāo)者根本就沒(méi)有更新說(shuō)明書(shū)的打算，也可能是因力所不能及吧。

    以上筆者主要介紹了超說(shuō)明書(shū)用藥的必要性與合理性，但在文末筆者也要強(qiáng)調(diào)，我們制定的專(zhuān)家共識(shí)并沒(méi)有任何約束性，也不具法律效力，主要目的是盡量給讀者提供完整的、客觀的科學(xué)依據(jù)，**用時(shí)參考。建議讀者要時(shí)刻權(quán)衡在具體病例應(yīng)用時(shí)的利弊，并遵照所在醫(yī)院的批準(zhǔn)程序來(lái)決定是否選用超說(shuō)明書(shū)用藥。在遵照現(xiàn)有藥物說(shuō)明書(shū)用藥就能解決臨床問(wèn)題的前提下，應(yīng)盡量避免超說(shuō)明書(shū)用法。