有一種新的藥物TAS-102（Taiho Oncology）可使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存有所改善，更重要的是它對(duì)先前接受過很多治療的，以及標(biāo)準(zhǔn)治療方法難治的患者也是有效的。對(duì)此進(jìn)行了報(bào)道。

    RECOURSE 3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果在去年世界胃腸道腫瘤大會(huì)上首先提出，發(fā)表在5月14日發(fā)行的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。

    在RECOURSE試驗(yàn)中，與應(yīng)用安慰劑相比，應(yīng)用TAS-102所有治療亞組中的患者經(jīng)歷了研究人員所謂的總生存的“臨床相關(guān)”延長(zhǎng)。

    TAS-102組患者的中位總生存比安慰劑組顯著延長(zhǎng)（7.1vs5.3個(gè)月），TAS-102組的死亡危險(xiǎn)比為0.68（p <.001）。但更重要的是，在完成氟尿嘧啶[如5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱（希羅達(dá)）]治療的患者中，約有一半的患者未能從中受益，但是TAS-102對(duì)這些患者有效。

    該研究的主要作者、波士頓達(dá)納-法伯癌癥研究所結(jié)直腸癌的研究員Robert J. Mayer說：“當(dāng)應(yīng)用TAS-102時(shí)，患者的生存延長(zhǎng)，這也證實(shí)了實(shí)驗(yàn)室研究得出的結(jié)論，即TAS-102是以一種***的、不同于氟尿嘧啶的方式起作用的。”

    他表示，“該藥對(duì)于先前經(jīng)過很多治療的亞組患者也是有療效的，不僅僅在生存，還在延遲疾病進(jìn)展、癥狀進(jìn)展時(shí)間和ECOG表現(xiàn)狀態(tài)的改變方面都是有效的”.

    Mayer解釋道：“這是一種延長(zhǎng)了一定生存的藥物，但它以一種不同于其他藥物的方式起作用。毫無(wú)疑問，這將在不久的將來(lái)為比較TAS-102與氟嘧啶在治療早期疾病過程中的療效提供了機(jī)會(huì)。”

    費(fèi)城福克斯蔡斯癌癥中心的早期臨床藥物研發(fā)主任Anthony J. Olszanski說：“該藥物對(duì)各亞組患者生存的好處是非常有說服力的”.

    他表示，“生存曲線在早期分離，且風(fēng)險(xiǎn)比是相當(dāng)有利的，與安慰劑相比，在先前經(jīng)過很多治療的患者中，應(yīng)用TAS-102治療可使死亡風(fēng)險(xiǎn)下降32%.這項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)， 5-FU難治的之前經(jīng)過很多治療的患者可從TAS-102中獲益，盡管生存期只是略微延長(zhǎng)。這一益處是在可控毒性作用的基礎(chǔ)上獲得的。”

    文獻(xiàn)全文：Boston, Engl J Med 2015 May 14;引起難治患者的治療應(yīng)答

    TAS-102是一種口服三氟胸苷，這是一種基于胸苷的核酸類似物和tipiracil鹽酸鹽組合物，tipiracil鹽酸鹽為胸苷磷酸化酶抑制劑。最初在日本的研究，表明該藥對(duì)結(jié)直腸癌患者是有應(yīng)用前景的。從而啟動(dòng)了美國(guó)小型的早期臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)表明TAS-102在治療難治性疾病方面是有效的。

    相關(guān)報(bào)道：口服新藥可延長(zhǎng)晚期結(jié)直腸癌生存

    隨后，Mayer和其同事開啟了3期臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估TAS-102對(duì)來(lái)自13個(gè)國(guó)家，包括澳大利亞、日本、美國(guó)和一些歐洲國(guó)家患者的有效性和安全性。

    所有的800例患者均為轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌患者，標(biāo)準(zhǔn)的治療方法包括氟嘧啶，奧沙利鉑，伊立替康，貝伐單抗是難治的。此外，西妥昔單抗或panitumumab難以治療KRAS野生型患者。

    研究的參與者被隨機(jī)按照2:1的比例分到TAS-102或安慰劑組。主要終點(diǎn)是總生存期。

    與安慰劑組相比，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，TAS-102組中有更多的患者存活，分別為58% vs 44%和27% vs 18%.TAS-102組有較少的患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡（88% vs 94%）。

    TAS-102組的中位無(wú)進(jìn)展生存比安慰劑組要長(zhǎng)（2.0 vs 1.7 個(gè)月； HR, 0.48; P < .001）。

    在入組的患者中，對(duì)760例進(jìn)行了腫瘤反應(yīng)評(píng)估（TAS-102組502例，安慰劑組258例）。TAS-102組中有8例患者獲得部分緩解，安慰劑組有1例患者獲得完全緩解。這就轉(zhuǎn)化為TAS-102組的客觀反應(yīng)率為1.6%,安慰劑組為0.4%（P = .29）。

    當(dāng)在隨機(jī)試驗(yàn)開始后6周時(shí)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，TAS-102組中有更多的患者疾病得到了疾病控制，定義為疾病完全或部分緩解或穩(wěn)定（44% vs 16%; P < .001）。

    總體上講，TAS-102組患者的3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件發(fā)生的更頻繁（69% vs 52%）。TAS-102相關(guān)的最常見臨床顯著事件是中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少癥，這兩個(gè)癥狀在患者中的發(fā)生率分別為38%和21%.另外，TAS-102組中4%的患者發(fā)生發(fā)熱***粒細(xì)胞減少，有一例患者的死亡與TAS-102相關(guān)。

    與安慰劑組相比，TAS-102組中更常見的3級(jí)或以上毒副作用，包括惡心（2% vs 1%），嘔吐（2% vs <1%）和腹瀉（3% vs <1%）。

    要在早期疾病中使用嗎？

    Mayer解釋道，下一步就是研究TAS-102聯(lián)合其他藥物在更早期疾病中的應(yīng)用。

    Olszanski說他同意這是該藥物的一個(gè)可行研究方向。他指出：“在這一研究中，TAS-102可以使先前經(jīng)過很多治療的患者疾病穩(wěn)定，對(duì)于早期患者，該藥很可能提高腫瘤的反應(yīng)。”

    Olszanski補(bǔ)充道：“很明顯，該藥物通過一種不同于5-FU的機(jī)制起作用，取代5-FU在更早期疾病中的應(yīng)用，還需要進(jìn)一步的研究。本研究和其他研究表明，TAS-102甚至可以使對(duì)5-FU耐藥的患者起作用。TAS-102通過以前未在結(jié)直腸癌治療中應(yīng)用的一種機(jī)制起作用，正因?yàn)槿绱?，該藥物很有可能成為患者?dāng)前治療選擇的一種很受歡迎的補(bǔ)充”

    這項(xiàng)研究是Taiho Oncology–Taiho制藥資助的。Mayer宣告沒有相關(guān)財(cái)務(wù)關(guān)系。他的一些合作者報(bào)告了與行業(yè)的關(guān)系，包括制造商，正如發(fā)表物中詳細(xì)說明的那樣。

    編譯自：Roxanne Nelson, RN, New Agent Active in Refractory Metastatic Colorectal Cancer, Medscape, May 14, 2015