宮頸癌是全球女性第二大最常見的惡性腫瘤，也是目前所有癌癥中唯一病因明確的癌癥，數(shù)據(jù)顯示，從高危型HPV病毒持續(xù)感染到發(fā)生宮頸癌，時(shí)間跨度可以達(dá)到5-10年。所以有效、積極地開展宮頸癌篩查，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)，能夠顯著降低宮頸癌的發(fā)病率。目前宮頸癌篩查的主要的兩大技術(shù)是細(xì)胞學(xué)檢測(cè)和高危型HPV病毒檢測(cè)。

    亞洲部分國(guó)際宮頸癌發(fā)病率隨著有效篩查的開展而顯著下降：每1000,000人的年齡標(biāo)準(zhǔn)化率宮頸癌篩查的“益處”在于篩查技術(shù)的敏感性，就是發(fā)現(xiàn)那些有可能發(fā)展為癌癥的高級(jí)別癌前病變及已患浸潤(rùn)性癌的人群，給予其及時(shí)的治療。數(shù)據(jù)顯示，即便是已發(fā)展為宮頸癌，早期治療5年生存率可達(dá)到100%.全球近40年來(lái)的宮頸癌篩查結(jié)果也表明，開展宮頸癌的篩查可以有效降低宮頸癌的發(fā)病與死亡率。在中國(guó)，自開展細(xì)胞學(xué)檢查以來(lái)，20世紀(jì)90年代死亡率較70年代降低了69%.

    但凡事都有兩面性，不當(dāng)和過度的篩查，影響了篩查的特異性，也會(huì)給人們帶來(lái)一系列的“危害”,特別是HPV病毒的檢測(cè)，陽(yáng)性結(jié)果中，包含大量一過性感染（無(wú)高級(jí)別病變），會(huì)導(dǎo)致“患者”不必要的心理壓力，由此帶來(lái)后續(xù)不必要的創(chuàng)傷性檢測(cè)（**鏡和組織活檢），對(duì)患者身體造成傷害，浪費(fèi)有限的社會(huì)醫(yī)療資源，并引發(fā)一系列家庭和醫(yī)患關(guān)系等社會(huì)問題。

    所以，對(duì)于宮頸癌的篩查，我們既要追求“益”,同時(shí)也要關(guān)注“害”,2013年由美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（ACS）、美國(guó)**鏡檢查與宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）和美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)（ASCP）共同提出宮頸癌篩查的最佳策略“篩查益處的最大化、篩查潛在危害的最小化”的，這需要我們采用更精準(zhǔn)的篩查技術(shù)和方案，關(guān)注“病變”,而非“感染”.美國(guó)Hologic公司新一代Aptima?HPV以HPV致癌蛋白基因E6 E7mRNA為目標(biāo)檢測(cè)物，與高級(jí)別病變相關(guān)性更高，其在歐美國(guó)家臨床實(shí)踐中已顯示出與第一代HPV DNA檢測(cè)同樣的臨床靈敏性和更卓越的臨床特異性，保持了DNA的“益”,減少了DNA的“害”,可為中國(guó)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的宮頸癌篩查提供更好的選擇。

    宮頸癌和HPV病毒

    宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，全世界每年約有50萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例，每年約有23萬(wàn)女性死于宮頸癌。在不同地區(qū)、不同經(jīng)濟(jì)狀況的國(guó)家，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率有著顯著的差別，其中80%的病例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家。我國(guó)每年約有15萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例，每年約有8萬(wàn)人死于宮頸癌，其死亡率居?jì)D科腫瘤的第二位。近年來(lái)，宮頸癌新發(fā)病例數(shù)在逐漸上升，并呈年輕化的趨勢(shì)。

    經(jīng)過大量流行病學(xué)和病毒學(xué)研究證實(shí)，宮頸組織發(fā)生癌前病變直至發(fā)展為浸潤(rùn)性癌癥與高危型人**瘤病毒（HPV）的持續(xù)感染有關(guān)。HPV病毒屬于**多瘤空泡病毒科病毒屬，是一種小型、無(wú)外包膜的環(huán)狀DNA病毒。HPV感染主要是上皮組織，具有高度的宿主特異性，對(duì)人體特異部位的上皮細(xì)胞具有親和力。在已發(fā)現(xiàn)的120多種HPV基因型中，有14種亞型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）在大多數(shù)宮頸癌中會(huì)出現(xiàn)，被認(rèn)為是高危致癌風(fēng)險(xiǎn)的亞型，簡(jiǎn)稱“高危型”.

    E6、E7基因的致癌機(jī)理

    環(huán)狀HPV基因組包括兩類編碼基因區(qū)，即七個(gè)早期區(qū)（E1、E2、E4、E5、E6、E7和E8）基因和兩個(gè)晚期區(qū)（L1和L2）。L1和L2編碼病毒衣殼蛋白，在病毒顆粒自我組裝以及侵入目標(biāo)細(xì)胞時(shí)起協(xié)調(diào)和識(shí)別作用。而早期區(qū)（E區(qū)）編碼蛋白基因中，由E6和E7基因編碼的致癌蛋白是導(dǎo)致宮頸上皮癌變的重要因子，這兩種蛋白通過抑制兩種主要抑癌蛋白p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRb）使被感染的細(xì)胞可無(wú)限增殖并惡性轉(zhuǎn)變。

    p53的主要作用是發(fā)現(xiàn)DNA持續(xù)損傷時(shí)激活DNA修復(fù)蛋白，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，當(dāng)DNA損傷無(wú)法修復(fù)時(shí)會(huì)加速細(xì)胞凋亡，E6致癌基因過度表達(dá)的蛋白抵消了p53的多種抑癌作用，允許出現(xiàn)DNA損傷的細(xì)胞能夠繼續(xù)分裂。

    pRb作為一種抑癌蛋白，則通過調(diào)控細(xì)胞周期避免細(xì)胞過度生長(zhǎng)，E7致癌基因表達(dá)的蛋白與pRB蛋白結(jié)合，導(dǎo)致蛋白降解和與pRb結(jié)合的E2F轉(zhuǎn)錄因子的釋放。這些游離的E2F轉(zhuǎn)錄因子會(huì)激活許多參與在G1/S期調(diào)控點(diǎn)的細(xì)胞周期調(diào)控基因。這種聯(lián)合效應(yīng)使得存在未修復(fù)DNA損傷的細(xì)胞可以無(wú)限增殖并且保持過度增殖狀態(tài)。

    低危型HPV E6/E7蛋白在阻礙p53和pRb功能方面不如高危型的E6/E7蛋白強(qiáng)烈。從而，低危型HPV感染僅與良性增生相關(guān)，如，尖銳濕疣和易消退的低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。

    E6、E7 mRNA:新的高危型HPV檢查標(biāo)志物

    E6、E7基因表達(dá)癌蛋白，DNA需要首先被激活，轉(zhuǎn)錄大量的E6、E7 mRNA,然后再由mRNA 翻譯成相應(yīng)的癌蛋白。所以E6、E7 mRNA 的大量表達(dá)是細(xì)胞發(fā)生高級(jí)別病變的一個(gè)信號(hào)。作為一個(gè)新的生物標(biāo)記，相比DNA,E6、E7 mRNA與“病變”的相關(guān)性更好，也越來(lái)越受到各方的關(guān)注。美國(guó)FDA已于2012年批準(zhǔn)了全球第一個(gè)基于E6、E7 mRNA 的高危型HPV檢測(cè)試劑盒 – Aptima HPV.