摘要：肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。致病基因為ATP7B，其突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失，使血清銅藍蛋白合成減少以及膽道排銅障礙，導(dǎo)致蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積［1］，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，包括神經(jīng)精神癥狀、肝生化異常、角膜K－F環(huán)、腎損害、溶血性貧血、 骨骼肌肉損害等表現(xiàn)。臨床上分為肝型、腦型、其他類型及混合型［1］。在世界范圍內(nèi)WD的發(fā)病率約1／10萬~ 1／3萬［3］，好發(fā)年齡在5 ~ 35歲［4］，40 歲以后發(fā)病患者約占3％［5］。WD的臨床癥狀可不典型，因此對肝功能異常不能用常見肝病解釋的患者應(yīng)及時行K－F環(huán)、血清銅藍蛋白、24 h 尿銅、腹部超聲、頭顱MRI等檢查協(xié)助診斷［6］。在此我們報告一例以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的成人肝豆狀核變性，為提高對本病的認識，減少誤診和漏診。

案例展示：

患者女性，50歲，主因“間斷腹瀉、發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變2年余”于2017年6月5日就診。腹部B超示：肝臟彌漫性病變伴多發(fā)結(jié)節(jié)（較大者直徑約1. 1 cm），脾腫大。完善腹部CT提示肝左葉及脾臟形態(tài)飽滿。經(jīng)藥物治療后腹瀉好轉(zhuǎn)，查腸鏡未見異常。期間未再出現(xiàn)不適，未規(guī)律體檢。既往“腎病綜合征”病史10余年，未行腎穿刺活組織檢查。銀屑病10 余年，潛伏梅毒10年。哥哥患肝炎去世、妹妹患肝炎。

體格檢查：體溫36. 6℃ ，脈博62 次／min，呼吸20次／min，血壓126／76 mm Hg，BMI 27 kg／m2，皮膚黝黑，全身皮膚黏膜及鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。腹部微隆起，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，未及包塊，Murphy征陰性，肝臟肋下未觸及，脾臟觸診不滿意，肝區(qū)無叩痛，腹部叩診鼓音，移動性濁音陰性。腸鳴音4次／min。雙下肢無水腫。心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：WBC 3. 63×109／L，Hb 146 g／L，PLT 86×109／L。尿便常規(guī)未見異常。

輔助檢查：血生化：ALT 45 U／L，AST 36 U／L，Alb 46.3 g／L，ALP 76 U／L，GGT 36 U／L，TBil 17. 1μmol／L，DBil 2. 96 μmol／L， SCr 94 μmol／L，TG 1. 67 mmol／L，TC 5. 19 mmol／L，LDL 2. 71mmol／L。凝血：PTA 86％。乙型肝炎、丙型肝炎標志物均陰性。巨細胞病毒－IgM ＜5. 00 U／ml、巨細胞病毒－IgG 83. 60U／ml、EB病毒－IgM＜ 10. 00 U／ml、EB病毒－IgG 172. 00 U／ml。梅毒螺旋體明膠凝集試驗陽性，梅毒螺旋體抗體陽性，梅毒快速血漿反應(yīng)素試驗弱陽性；后梅毒快速血漿反應(yīng)素試驗滴度1∶1。自身抗體譜：抗核抗體（ANA）陽性（顆粒型）1∶ 320，余未見異常。IgG、IgA、IgM正常、甲狀腺功能未見異常。血清銅藍蛋白23. 7mg／L；尿銅138. 5μg／24 h。角膜K － F環(huán)陰性。腹部B超（2017年6月6日）：肝臟實質(zhì)回聲增粗，不均質(zhì)，肝內(nèi)占位；脂肪肝；脾腫大。FibroScan：受控衰減參數(shù)321 dB／ m，E 8. 1 kPa。肝穿刺病理：重度脂肪肝，肝內(nèi)少量銅沉積，符合WD（圖1）。

診斷：間斷腹瀉、發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變2年余。B超、CT影像學(xué)均提示肝豆狀核變性征像。結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)評估及術(shù)中表現(xiàn)確診為"以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的成人肝豆狀核變性"。

鑒別診斷：應(yīng)重點鑒別其他原因?qū)е碌母闻K損害。對于以神經(jīng)精神癥狀為主要表現(xiàn)的患者，應(yīng)重點排除具有相似臨床表現(xiàn)的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（1）肝硬化：肝功能異?；蚋斡不喾N病因可引起肝功能異?；蚋斡不?，包括病毒性肝炎、酒精濫用、自身免疫性肝炎、藥物導(dǎo)致的肝毒性、遺傳性血色病和a1抗胰蛋白酶缺乏癥等。對于伴隨有肝外癥狀如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，需要高度警惕肝豆狀核變性。對于不伴其他肝外癥狀的患者，也宜常規(guī)篩查除外肝豆狀核變性的可能性。（2）小舞蹈?。荷窠?jīng)系統(tǒng)疾病，錐體外系癥狀是肝豆狀核變性的典型臨床表現(xiàn)之一，需要與特發(fā)性震顫、風(fēng)濕舞蹈病、特發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙，泛酸激酶依賴型神經(jīng)退行性疾病等以錐體外系癥狀為突出表現(xiàn)的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別。

治療及轉(zhuǎn)歸：患者于2017年6月20日開始加用青霉胺治療，250 mg／d起始，第3天加量500mg／d；6月27日復(fù)查24 h尿銅1027. 5μg，同時對癥支持治療，驅(qū)銅治療期間無不適，病情好轉(zhuǎn)后出院。

討論：

本例患者血清學(xué)化驗結(jié)果及肝穿刺病理結(jié)果滿足2008年《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》診斷標準［1］，考慮WD診斷明確。雖然沒有發(fā)現(xiàn)典型的K－F環(huán)，但研究表明以肝損傷為主而無神經(jīng)系統(tǒng)損害時K－F環(huán)檢出率僅為44％~62％。陽性家族史對診斷WD有重要意義，對新發(fā)現(xiàn)WD患者的親屬尤其是一級親屬應(yīng)作WD的相關(guān)項目篩查，并進行基因檢測［1］。本例患者兄妹均患有肝炎，不除外家族史可能，但由于經(jīng)濟原因，患者本人及妹妹均未能行基因檢測。回顧本例患者病史，患者2年余前行腹部超聲提示肝內(nèi)彌漫性病變伴多發(fā)結(jié)節(jié)，因為肝生化正常，未進一步明確病因。雖然對這種少見遺傳病的認識不斷增加，但是診治延誤并不少見。分析本例患者延誤診斷原因：患者近2年查肝生化指標正常，而影像學(xué)異常未能引起重視。WD影像學(xué)不典型，多表現(xiàn)為肝實質(zhì)光點回聲增粗、增多、增強。但是梁娜等［6］研究認為無論以何種疾病為主要表現(xiàn)的WD患者，甚至無臨床表現(xiàn)，肝臟聲像圖均已表現(xiàn)出異常。因此出現(xiàn)不能用普通常見疾病解釋的影像學(xué)改變時，需要考慮少見疾病。目前無證據(jù)證明患者為自身免疫性肝病合并WD。目前針對WD治療主要有2大類藥物，一是絡(luò)合劑，能強力促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽［1］。WD一經(jīng)確診需終身治療。青霉胺是第一個用于治療WD藥物，經(jīng)大量研究證實療效確切。一般以肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2 ~ 6個月肝功能改善明顯。維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定［5］。明確診斷的患者需定期隨訪，監(jiān)測臨床或生化指標上的改善，以確保其治療的依從性，并及時發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良反應(yīng)。WD是少數(shù)能有效控制的遺傳病之一，若能早期診斷，大部分患者預(yù)后良好。

總結(jié)：

總之，當患者出現(xiàn)以下表現(xiàn)時應(yīng)考慮本病的可能：原因不明的急、慢性肝??；年齡在7～8歲以上，出現(xiàn)以錐體外系為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；Coomb’s試驗陰性的急性血管內(nèi)溶血；不明原因的血尿、腎小管功能不全；不明原因的骨關(guān)節(jié)癥狀。特別是伴有神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀的肝病患者，或者是有一級親屬患肝豆狀核變性的患者，尤其要重點考慮本病可能性。明確診斷的患者需定期隨訪，監(jiān)測臨床或生化指標上的改善，以確保其治療的依從性，并及時發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良反應(yīng)。 WD是少數(shù)能有效控制的遺傳病之一，若能早期診斷，大部分患者預(yù)后良好。未來有望制定更加科學(xué)的有效的診斷及治療臨床指南。

參考文獻：

［1］Parkinson′s Disease and Movement Disorders Study Group.Neurology Branch of Chinese Medical Association. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatolenticular degeneration［J］Chin J Neurol， 2008， 41（8）：566 －569. （inChinese）中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組. 肝豆狀核變性的診斷與治療指南［J］. 中華神經(jīng)科雜志， 2008， 41（8）：566 －569.

［2］SHAH D. Wilson′s disease： hepatic manifestations［ J］. DisMon， 2014， 60（9）： 465 －474.

［3］SAMAR H， HARRIS VKN， SAMEER S. Wilson′s disease［J］.Lancet， 2007， 369（9565）： 902 －903.

［4］ROBERTS EA， SCHILSKY ML. A practice guideline on Wilson disease （ vol 37， pg 1475， 2003 ）［ J ］. Hepatology，2003， 38（2）： 536.

［5］European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines：Wilson′s disease ［ J］. J Hepatol， 2012， 56（3）： 671 －685.

［6］ROBERTS EA， SCHILSKY ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease：an update ［J］. Hepatology，2008，47（6）：2089 －2111.