摘要:肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。致病基因為ATP7B,其突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失,使血清銅藍蛋白合成減少以及膽道排銅障礙,導(dǎo)致蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積[1],引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn),包括神經(jīng)精神癥狀、肝生化異常、角膜K-F環(huán)、腎損害、溶血性貧血、 骨骼肌肉損害等表現(xiàn)。臨床上分為肝型、腦型、其他類型及混合型[1]。在世界范圍內(nèi)WD的發(fā)病率約1/10萬~ 1/3萬[3],好發(fā)年齡在5 ~ 35歲[4],40 歲以后發(fā)病患者約占3%[5]。WD的臨床癥狀可不典型,因此對肝功能異常不能用常見肝病解釋的患者應(yīng)及時行K-F環(huán)、血清銅藍蛋白、24 h 尿銅、腹部超聲、頭顱MRI等檢查協(xié)助診斷[6]。在此我們報告一例以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的成人肝豆狀核變性,為提高對本病的認識,減少誤診和漏診。
案例展示:
患者女性,50歲,主因“間斷腹瀉、發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變2年余”于2017年6月5日就診。腹部B超示:肝臟彌漫性病變伴多發(fā)結(jié)節(jié)(較大者直徑約1. 1 cm),脾腫大。完善腹部CT提示肝左葉及脾臟形態(tài)飽滿。經(jīng)藥物治療后腹瀉好轉(zhuǎn),查腸鏡未見異常。期間未再出現(xiàn)不適,未規(guī)律體檢。既往“腎病綜合征”病史10余年,未行腎穿刺活組織檢查。銀屑病10 余年,潛伏梅毒10年。哥哥患肝炎去世、妹妹患肝炎。
體格檢查:體溫36. 6℃ ,脈博62 次/min,呼吸20次/min,血壓126/76 mm Hg,BMI 27 kg/m2,皮膚黝黑,全身皮膚黏膜及鞏膜無黃染,無肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。腹部微隆起,腹軟,無壓痛、反跳痛及肌緊張,未及包塊,Murphy征陰性,肝臟肋下未觸及,脾臟觸診不滿意,肝區(qū)無叩痛,腹部叩診鼓音,移動性濁音陰性。腸鳴音4次/min。雙下肢無水腫。心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院后完善相關(guān)檢查,血常規(guī):WBC 3. 63×109/L,Hb 146 g/L,PLT 86×109/L。尿便常規(guī)未見異常。
輔助檢查:血生化:ALT 45 U/L,AST 36 U/L,Alb 46.3 g/L,ALP 76 U/L,GGT 36 U/L,TBil 17. 1μmol/L,DBil 2. 96 μmol/L, SCr 94 μmol/L,TG 1. 67 mmol/L,TC 5. 19 mmol/L,LDL 2. 71mmol/L。凝血:PTA 86%。乙型肝炎、丙型肝炎標志物均陰性。巨細胞病毒-IgM <5. 00 U/ml、巨細胞病毒-IgG 83. 60U/ml、EB病毒-IgM< 10. 00 U/ml、EB病毒-IgG 172. 00 U/ml。梅毒螺旋體明膠凝集試驗陽性,梅毒螺旋體抗體陽性,梅毒快速血漿反應(yīng)素試驗弱陽性;后梅毒快速血漿反應(yīng)素試驗滴度1∶1。自身抗體譜:抗核抗體(ANA)陽性(顆粒型)1∶ 320,余未見異常。IgG、IgA、IgM正常、甲狀腺功能未見異常。血清銅藍蛋白23. 7mg/L;尿銅138. 5μg/24 h。角膜K - F環(huán)陰性。腹部B超(2017年6月6日):肝臟實質(zhì)回聲增粗,不均質(zhì),肝內(nèi)占位;脂肪肝;脾腫大。FibroScan:受控衰減參數(shù)321 dB/ m,E 8. 1 kPa。肝穿刺病理:重度脂肪肝,肝內(nèi)少量銅沉積,符合WD(圖1)。
診斷:間斷腹瀉、發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變2年余。B超、CT影像學(xué)均提示肝豆狀核變性征像。結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)評估及術(shù)中表現(xiàn)確診為"以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的成人肝豆狀核變性"。
鑒別診斷:應(yīng)重點鑒別其他原因?qū)е碌母闻K損害。對于以神經(jīng)精神癥狀為主要表現(xiàn)的患者,應(yīng)重點排除具有相似臨床表現(xiàn)的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。(1)肝硬化:肝功能異?;蚋斡不喾N病因可引起肝功能異?;蚋斡不?,包括病毒性肝炎、酒精濫用、自身免疫性肝炎、藥物導(dǎo)致的肝毒性、遺傳性血色病和a1抗胰蛋白酶缺乏癥等。對于伴隨有肝外癥狀如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者,需要高度警惕肝豆狀核變性。對于不伴其他肝外癥狀的患者,也宜常規(guī)篩查除外肝豆狀核變性的可能性。(2)小舞蹈?。荷窠?jīng)系統(tǒng)疾病,錐體外系癥狀是肝豆狀核變性的典型臨床表現(xiàn)之一,需要與特發(fā)性震顫、風(fēng)濕舞蹈病、特發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙,泛酸激酶依賴型神經(jīng)退行性疾病等以錐體外系癥狀為突出表現(xiàn)的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別。
治療及轉(zhuǎn)歸:患者于2017年6月20日開始加用青霉胺治療,250 mg/d起始,第3天加量500mg/d;6月27日復(fù)查24 h尿銅1027. 5μg,同時對癥支持治療,驅(qū)銅治療期間無不適,病情好轉(zhuǎn)后出院。
討論:
本例患者血清學(xué)化驗結(jié)果及肝穿刺病理結(jié)果滿足2008年《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》診斷標準[1],考慮WD診斷明確。雖然沒有發(fā)現(xiàn)典型的K-F環(huán),但研究表明以肝損傷為主而無神經(jīng)系統(tǒng)損害時K-F環(huán)檢出率僅為44%~62%。陽性家族史對診斷WD有重要意義,對新發(fā)現(xiàn)WD患者的親屬尤其是一級親屬應(yīng)作WD的相關(guān)項目篩查,并進行基因檢測[1]。本例患者兄妹均患有肝炎,不除外家族史可能,但由于經(jīng)濟原因,患者本人及妹妹均未能行基因檢測。回顧本例患者病史,患者2年余前行腹部超聲提示肝內(nèi)彌漫性病變伴多發(fā)結(jié)節(jié),因為肝生化正常,未進一步明確病因。雖然對這種少見遺傳病的認識不斷增加,但是診治延誤并不少見。分析本例患者延誤診斷原因:患者近2年查肝生化指標正常,而影像學(xué)異常未能引起重視。WD影像學(xué)不典型,多表現(xiàn)為肝實質(zhì)光點回聲增粗、增多、增強。但是梁娜等[6]研究認為無論以何種疾病為主要表現(xiàn)的WD患者,甚至無臨床表現(xiàn),肝臟聲像圖均已表現(xiàn)出異常。因此出現(xiàn)不能用普通常見疾病解釋的影像學(xué)改變時,需要考慮少見疾病。目前無證據(jù)證明患者為自身免疫性肝病合并WD。目前針對WD治療主要有2大類藥物,一是絡(luò)合劑,能強力促進體內(nèi)銅離子排出,如青霉胺、二巰丙磺酸鈉等;二是阻止腸道對外源性銅的吸收,如鋅劑、四硫鉬酸鹽[1]。WD一經(jīng)確診需終身治療。青霉胺是第一個用于治療WD藥物,經(jīng)大量研究證實療效確切。一般以肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2 ~ 6個月肝功能改善明顯。維持治療1年以上,病情趨于穩(wěn)定[5]。明確診斷的患者需定期隨訪,監(jiān)測臨床或生化指標上的改善,以確保其治療的依從性,并及時發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良反應(yīng)。WD是少數(shù)能有效控制的遺傳病之一,若能早期診斷,大部分患者預(yù)后良好。
總結(jié):
總之,當患者出現(xiàn)以下表現(xiàn)時應(yīng)考慮本病的可能:原因不明的急、慢性肝??;年齡在7~8歲以上,出現(xiàn)以錐體外系為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;Coomb’s試驗陰性的急性血管內(nèi)溶血;不明原因的血尿、腎小管功能不全;不明原因的骨關(guān)節(jié)癥狀。特別是伴有神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀的肝病患者,或者是有一級親屬患肝豆狀核變性的患者,尤其要重點考慮本病可能性。明確診斷的患者需定期隨訪,監(jiān)測臨床或生化指標上的改善,以確保其治療的依從性,并及時發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良反應(yīng)。 WD是少數(shù)能有效控制的遺傳病之一,若能早期診斷,大部分患者預(yù)后良好。未來有望制定更加科學(xué)的有效的診斷及治療臨床指南。
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