硝酸酯類藥物在臨床的應用與發(fā)展

    上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院 戚文航

    面對各種新藥，百年老藥硝酸酯的魅力何在？

    硝酸酯類藥物是臨床上最古老的心血管藥物之一，在治療缺血性心臟病、心力衰竭、高血壓病等方面一直發(fā)揮著重要的作用。1999年，在德國的柏林舉行了“硝酸酯-120年” 大會，以紀念硝酸酯的臨床應用120周年。其安全性和有效性經(jīng)過了歷史的檢驗，展現(xiàn)了強大的生命力。

    （一）硝酸酯類藥物最初用于臨床

    在1879年William Murrell首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作，這一年也因此被確立為硝酸酯的首次臨床應用。

    盡管20世紀初心絞痛發(fā)作相對少，但是早期硝酸酯治療的先驅(qū)者們已經(jīng)樹立了硝酸酯作為心絞痛癥狀治療的首選藥的地位至今從未動搖過。

    至20世紀80年代，心絞痛癥狀的迅速緩解已經(jīng)成為可能，但是由于當時硝酸甘油的有效作用時間持續(xù)較短，并不能預防心絞痛的發(fā)作，除非患者舌下給藥隨后服用膠囊制劑，服藥次數(shù)每天需多達30余次。

    （二）硝酸異山梨酯（ISDN）的問世，預防心絞痛的發(fā)作成為可能

    20世紀30年代初，美國人在研究糖尿病藥物過程中發(fā)現(xiàn)不同類型硝酸酯及糖乙醇的亞硝酸鹽有明顯的、持續(xù)時間較長的血管擴張作用。

    1946年瑞典的Goldberg及其同事進行了可能是世界上第一個雙盲試驗，他們成功證明了硝酸異山梨酯（ISDN）可較長時間地降低血壓。那個年代認為降低血壓可以緩解心絞痛癥狀。

    1947年瑞典的 Kabi vitrum公司上市了第一個注冊商標為“Harrical”作用時間較長的ISDN的膏劑及片劑。

    1959年后美國和法國的醫(yī)藥公司分別上市注冊了自己的硝酸酯藥物。

    1963年德國SCHWARZ PHARMA 公司首先上市注冊為“isoket異舒吉”的5mg片劑，隨后幾年又生產(chǎn)出了不同的劑量和劑型的產(chǎn)品。

    不久ISDN遍布全世界，用于長期預防心絞痛的發(fā)作。70年代隨著緩釋制劑的出現(xiàn)，心絞痛發(fā)作的預防止療向前又邁進一步。

    （三）硝酸甘油（GTN）是醫(yī)學史上第一種經(jīng)皮給藥的物質(zhì)

    硝酸甘油急性期給藥有強大的作用，但是由于半衰期短，不能將其用于長期口服給藥。上世紀初人們就認識到硝酸甘油皮膚吸收效果好。自1955年生產(chǎn)出硝酸甘油膏劑以來，使硝酸甘油用于心絞痛的長期治療成為可能。進一步的嘗試是生產(chǎn)硝酸甘油片劑，可放于病人口中，由于經(jīng)過特殊的藥物處理，其活性物質(zhì)可持續(xù)釋放幾個小時。

    自從有了特殊的經(jīng)皮給藥技術(shù)，這種技術(shù)生產(chǎn)出的硝酸甘油貼片可持續(xù)釋放藥物24小時，用于心絞痛的長期治療。

    這種劑型使硝酸甘油可用于心絞痛的長期預防止療。它使用方便，一日一次的用法及心前區(qū)貼片的心理作用受到患者的普遍歡迎。

    不同貼片劑型之間的臨床療效相差不多，其差別主要在控制硝酸甘油釋放的技術(shù)不同。多數(shù)貼片釋放活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)主要依賴皮膚的吸收能力，而SCHWARZ PHARM貼片“deponit??”的特點是貼片本身控制藥物的釋放。

    （四）單硝酸異山梨酸酯（ISMN）更適于長期治療冠心病1972年美國人philipp Needleman發(fā)現(xiàn)，口服硝酸甘油或ISDN給藥后在血液循環(huán)中不能檢測到母體物質(zhì)。因此他認為這些活性物質(zhì)在肝內(nèi)脫硝基過程中失去了效應，抑制了其長期作用。而當時多數(shù)臨床研究結(jié)果認為ISDN有長期療效。

    生產(chǎn)ISDN的德國SCHWARZ PHARMA公司，為澄清當時研究中存在的一些矛盾問題，啟動了一系列研究項目。研究表明ISDN抗心絞痛的作用還與其代謝產(chǎn)物 IS-2-MN及IS-5-MN有關，兩者均有明顯的血流動力學效應。

    SCHWARZ PHARMA公司基于上述認識，成功生產(chǎn)出了上述兩種ISDN代謝產(chǎn)物的輸注用溶液并首次將其應用于臨床研究。

    這一時期，由于有了大量的生產(chǎn)單硝酸酯片劑的原料，生產(chǎn)出了單硝酸酯并證實其口服有效。隨后的藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，IS-5-MN有較長的半衰期。

    1978年由于單硝酸異山梨酯合成方法的成熟，德國SCHWARZ PHARMA公司生產(chǎn)出了“elantan異樂定”，是世界上最早出現(xiàn)的單硝酸異山梨酯兩種產(chǎn)品之一。

    目前單硝酸酯一日給藥一次的緩釋制劑（elantan long，異樂定），其獨特優(yōu)點是分兩步釋放，速釋和緩釋結(jié)合，改善全天的心肌供血情況。

    目前國內(nèi)外仍在不斷地開發(fā)和研制新的不同的硝酸酯劑型，硝酸酯類藥物仍然大有前途。