2015年6月12——14日，第三屆海峽乳腺論壇暨第五屆福建省乳腺論壇在福州隆重召開。12日下午，在大會“**主席論壇”上，中山大學腫瘤防止中心的林桐榆教授作了一場題為《2015年ASCO大會主題報告及相關(guān)思考》的報告。林教授用詼諧幽默，簡單易懂的語言為我們回顧2014年ASCO大會報告及其啟示，同時講解了今年的ASCO大會報告內(nèi)容，和根據(jù)這些研究所帶來的思考。整理如下：
 

    回顧2014年ASCO大會報告

    Abstract LBA1:比較依西美坦聯(lián)合卵巢功能抑制與他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制治療絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌的隨機研究。

    Abstract LBA4:比較為期一年的不同抗HER2治療，拉帕替尼單藥、曲妥珠單抗單藥、曲妥珠單抗后序貫拉帕替尼或曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼輔助治療HER2陽性EBC的IIII期研究ALTTO（BIG 02-06）研究的首次結(jié)果。

    Abstract LBA3:FOLFIRI或mFOL**6聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗一線治療KRAS野生型mCRC（CALGB/SWOG 80405）。

    Abstract LBA2:比較內(nèi)分泌治療與單純抗雄藥物治療廣泛性疾病前列腺癌的隨機研究（E3805）。

    啟示：14年Abstract LBA1的研究結(jié)論提示，依西美坦卵巢功能抑制劑效果要優(yōu)于他莫昔芬抑制。Abstract LBA4研究提示，新輔助治療的結(jié)果不一定優(yōu)于輔助治療，因為在該項研究中拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫治療或同時治療HER2陽性早期乳腺癌沒有明顯的優(yōu)勢。Abstract LBA2研究顯示，前列腺癌在內(nèi)分泌治療可以聯(lián)合化療效果會優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療方案上，爭議一直存在，Abstract LBA3研究提示在轉(zhuǎn)移性病人中，F(xiàn)OLFIRI或mFOL**6聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗效果差不多。

    聚焦2015年ASCO大會報告

    Abstract LBA1:nivolumab（Nivo）單獨或聯(lián)合ipilimumab（IPI）與IPI單獨治療初治晚期黑色素瘤治療的III期多中心臨床試驗T細胞活化需要兩個信號，第1信號來自T細胞抗原受體（TCR）與抗原肽-MHC復合物的結(jié)合，為抗原特異性的；第2信號即協(xié)同**信號，由T細胞上粘附分子的受體與抗原提呈細胞（APC）上相應(yīng)的配體結(jié)合，為抗原非特異性的。CD28/CTLA-4與其配體B7-1、B7-2的結(jié)合為T細胞活化所必需的協(xié)同**通路，CD28-B7家族的CD28和ICOS可傳遞協(xié)同**（陽性）信號；而CTLA-4和PD-1則傳遞抑制性（陰性）信號。癌細胞可能利用“調(diào)節(jié)子（regulator）”途徑，如檢查點（checkpoint）途徑，逃避機體免疫系統(tǒng)，保護腫瘤免受免疫攻擊。PD-1表達于活化的T細胞，記憶性T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞，通過與PD-L1/L2結(jié)合，下調(diào)細胞活性。腫瘤細胞表達PD-L1,可導致腫瘤細胞自身防御，預后差。

    Nivolumab是一種單克隆抗體，與PD-1受體相結(jié)合并阻斷其與PD-L1、PD-L2的相互作用，因此解除了PD-1通路介導的對免疫應(yīng)答的抑制，其中包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。14年12月份，F(xiàn)DA加速批準了nivolumab（Opdivo,Bristol-Myers Squibb）用于治療對其它藥物沒有應(yīng)答的不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。今年3月4日批準了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細胞肺癌。

    Nivolumab的治療劑量范圍是0.3mg/kg——10mg/kg,在該項試驗設(shè)計中，nivolumab單用，聯(lián)合使用的劑量是不同的，分別為3mg/kg和1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg,這樣兩條通路聯(lián)合起來對患者療效相對平衡，特別是以后的PD-L1表達檢測。通過這項試驗可以看出，在初治的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，與IPI比較，NIVO或NIVO+IPI明顯改善了PFS和ORR;NIVO+IPI與NIVO比較，也提高了ORR,延長了PFS,但是PDL1-表達≥5%的患者中，盡管聯(lián)合治療組的ORR較高，但兩組的PFS相似；聯(lián)合治療組3/4級的AE達55%;NIVO單用的毒性明顯低于IPI;基于以上結(jié)果，NIVO+IPI可能只推薦與PDL1-表達<5%的患者中。

    思考：抗PD-1/PD-L1藥物哪個更好？目前無答案。

    現(xiàn)在市場上已經(jīng)上市或正在研發(fā)的PD-1藥物有Nivolumab/BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538（人源性IgG4,BMS）；Pidilizumab/CT-011（人源性IgG1,CureTech）；MERI0680/AMP-514（阿斯利康）；Pembrolizumab/MK-3475（人源性IgG4,默克）。PD-L1藥物包括BMS-936559/MDX-1105（人源性IgG4,BMS）；MPDL3280A（基因泰克/羅氏）；MED14736（Fc-修飾人源IgG1,阿斯利康）。Nivolumab和Pembrolizumab都已經(jīng)上市，療效基本差不多，毒性也相似，如瘙癢，皮疹等。關(guān)于Pembrolizumab治療相關(guān)的毒副反應(yīng)方面，沒有致死性治療相關(guān)副反應(yīng)，常見副反應(yīng)是乏力，瘙癢，皮疹，腹瀉，關(guān)節(jié)疼痛，惡心等，IPI治療與否與副反應(yīng)不相關(guān)。但是作為免疫治療方案，要當心免疫相關(guān)的副反應(yīng)，有些皮疹可能與免疫反應(yīng)相關(guān)，發(fā)生率<1%的與免疫相關(guān)的副反應(yīng)包括：甲減，甲亢，肺炎，結(jié)腸炎，肝炎，腎炎，垂體炎，和葡萄膜炎。

    對于這些免疫相關(guān)的副反應(yīng)應(yīng)該如何調(diào)節(jié)？都會提到biomarker.是不是通過試驗可以證明PD-L1高表達單用PD1,低表達聯(lián)合應(yīng)用PD1+IPI?在乳腺癌患者中，到底哪一種是真正的biomarker還需要進一步研究。

    免疫靶向治療到底應(yīng)該如何用于中國癌癥患者治療？這些免疫藥物平均花費約$120000,沒有多少人中國患者是擔負得起的。而這些藥物單用效果確實不佳，在治愈方向上，必須跟化療，跟靶向治療結(jié)合。在乳腺癌上我們需要注意，免疫藥物可能與白蛋白紫杉醇化療結(jié)合，曲妥珠單抗靶向結(jié)合等等研究都在進行中。

    Abstract LBA2:降低兒童癌癥患者的后期死亡率：從童年癌癥幸存者的研究現(xiàn)在大多數(shù)兒童癌癥患者可以治愈，包括霍奇金淋巴瘤，Wilms瘤，目前治愈率相當高。而存在的問題是，兒童癌癥患者治愈以后，長期生存會伴有毒副反應(yīng)，往往對成年人，年輕病人有很大的啟示。這項研究是一個回顧性研究，來自31家機構(gòu)的病人，隨著年代增加，化療使用越來越廣泛，但是劑量越來越低，而放療劑量也越來越低，即放療的時候手下留情，不用那么大劑量，可能生存期更好。關(guān)于全因后期死亡率下降的原因，除了當年原發(fā)疾病治療的療效方面，還有很多其他因素，主要有三種：后來出現(xiàn)的腫瘤，心源性，和肺源性。綜上，近年來兒童惡性腫瘤后期死亡率的下降主要因為原發(fā)腫瘤復發(fā)減少，治療相關(guān)的第二惡性腫瘤和心臟毒性；分層策略使到低危的患者降低了治療強度，減少了遠期的毒性反應(yīng)；毒性反應(yīng)的早期預防和檢測處理也提高了生存率。

    思考：長期存活與生活治療？

    《新英格蘭雜志》上有一篇文章對兒童癌癥的成年幸存者長期健康情況進行研究，顯示幾乎2/3的兒童癌癥長期幸存者至少有一種長期疾病，而且超過1/4的幸存者會有嚴重或威脅生命的疾病。在兒童癌癥里面，有很多marker,但如何把靶向治療放到兒童癌種中比重比較少。那么這對乳腺癌治療有何種啟示那？以左側(cè)乳癌為例，在做保乳術(shù)時，聯(lián)合放療的時候，以及蒽環(huán)類藥物+左胸放療，是否需要考慮一下心臟毒性。在給予大劑量TAC方案時，是否考慮了高強度化療方案毒性的預防和處理。以及聯(lián)合治療靶向藥物毒性，化療毒性，放療毒性的預防和處理？

    Abstract LBA3:選擇性與治療性頸清掃術(shù)在治療早期淋巴結(jié)陰性口腔鱗癌的隨機臨床研究頭頸癌的選擇性清掃和乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是一個道理，這個印度研究是針對早期淋巴結(jié)陰性的口腔鱗狀細胞癌，分成兩次隨機分配，第一次隨機分為選擇性頸部淋巴結(jié)清掃和等待觀察-頸部淋巴結(jié)清掃接受治療，第二次分配是在隨訪時，分為體格檢查和體格檢查+超聲檢查。首先影像學是陰性，就做選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，如果清掃的淋巴結(jié)陽性，再行進一步大清掃，即改良的頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)措施。

    從這項試驗中，可以看出影像學陰性的時候，該清掃時就應(yīng)選擇清掃，當時沒有做清掃淋巴結(jié)的話，復發(fā)時還是要選擇淋巴結(jié)清掃術(shù)。而這樣做的結(jié)果，會對總生存期有影響，這是口腔癌的研究，而其實是對其他腫瘤也是一種啟示，即外科確實很重要。選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)可以使總生存期提高12.5%,死亡風險降低36%;選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)可以使無病生存期提高23.6%,疾病復發(fā)風險降低55%.

    思考：乳腺癌患者中手術(shù)，放療如何衡量？

    在前來隨診的癌癥患者中，體格檢查還是需要B超+體格檢查？NCCN指南或者中國指南中，目前幾乎常規(guī)用CT、MRI或PET-CT進行隨訪，這樣是否合理？這項研究多少會對乳腺癌治療帶來一定的啟示。

    Abstract LBA4:在1到3個腦轉(zhuǎn)移瘤患者加全腦放射治療（WBRT）于放射手術(shù)（SRS）的III期隨機臨床試驗放射手術(shù)后追加輔助全腦放射治療，局部控制率從70%提高至90%,而新的腦轉(zhuǎn)移率從50%降低至30%,輔助全腦放射盡管顯著控制顱內(nèi)疾病，但生存期沒有延長，而且全腦放射治療對認知功能有影響。這項研究的目的就是判斷SRS后3個月認知功能進行性損害的程度，SRS單獨治療是否輕于SRS與WBRT聯(lián)合治療。一共有213例腦轉(zhuǎn)移患者隨機分配接受SRS或SRS+WBRT,分別在基線、第6周、第3個月、第6個月、第9個月、第12個月進行MRI掃描，F(xiàn)ACT-Br,認知系列檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SRS后WBRT認知功能下降更常見，在即可回憶、記憶和語言流暢性方面認知功能下降更顯著；輔助性WBRT改善腦部疾病控制，但對總生存期無影響；采用WBRT后生活質(zhì)量更差，尤其是總體生活質(zhì)量和功能狀況；長期生存者數(shù)量少，但是長期使用WBRT后認知功能傾向于惡化；對于新診斷腦轉(zhuǎn)移且能SRS治療的患者，建議初期采用SRS單獨治療并密切監(jiān)測，以便更好地維持認知功能和生活質(zhì)量。

    思考：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者為什么不優(yōu)先選擇全腦放療？

    全腦放療劑量一般為3000——4000,但是這個劑量對乳腺癌來說是姑息劑量，毒性或許比療效更大。所以一般在立體定向放療后，不主張是再做放療。輔助性放療可能對疾病有效，而最后生存期沒受影響。我們需要關(guān)注病人的生活質(zhì)量，對新診斷的病人建議就是單純立體定向放療，不再做全腦放療。

    現(xiàn)在，很多小分子TKI是可以在腦轉(zhuǎn)移惡性腫瘤使用，如HER2、EGFR、Braf、ALK藥物。免疫靶向治療也是對腦轉(zhuǎn)移有效的，比如沒有做放療的腦轉(zhuǎn)移病人，疾病控制的也非常好。第三，沒有轉(zhuǎn)移的，不一定一開始就選擇全腦放療，可以做全身治療為主，同期放化療會比單純化療有更好的效果。

    綜上所述，今年ASCO大會的四個報告告訴大家“cure is not enough”,治愈癌癥，必須幫助病人生存質(zhì)量。