2014年5月3—6日，消化疾病周（DDW 2014）會(huì)議在芝加哥召開。在本次會(huì)議上，一項(xiàng)新的研究顯示口服α-4整聯(lián)蛋白拮抗劑可作為中度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎一種治療。

    “這是第一項(xiàng)已經(jīng)證明口服α-4整聯(lián)蛋白拮抗劑對(duì)炎癥性腸病有臨床獲益的研究，” Mamoru Watanabe教授（日本東京醫(yī)科大學(xué)）說(shuō)。

    淋巴細(xì)胞通道的選擇性抑制似乎是潰瘍性結(jié)腸炎一種有效的治療方式，但是目前候選藥物都是單抗隆抗體。相比之下，試驗(yàn)性藥物AJ***，由日本Ajinomoto醫(yī)藥公司正在研發(fā)，是一種口服活性小分子α-4整聯(lián)蛋白拮抗劑，可以抑制α4β1/α4β7整聯(lián)蛋白表達(dá)細(xì)胞向VCAM-1/MAdCAM-1的結(jié)合。

    一項(xiàng)2a期研究

    Watanabe教授和同事們開展了一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照2a期研究，以用來(lái)評(píng)估AJ***的療效和安全性。該項(xiàng)研究招募了102例中度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的患者，根據(jù)梅奧診所評(píng)分為6——10，內(nèi)窺鏡專項(xiàng)評(píng)分至少為2，直腸出血評(píng)分至少為1，以及應(yīng)答不佳或者對(duì)5-氨基水楊酸或者類固醇不耐受。

    患者被隨機(jī)分到AJ*** 960mg或者安慰劑組，每日3次，維持8周。主要終點(diǎn)是梅奧診所評(píng)分至少有3分的下降，從基線到第8周至少有30%的降低，并且伴隨直腸出血的專項(xiàng)評(píng)分至少1分的降低，直腸出血評(píng)分有0或者1絕對(duì)值。關(guān)鍵的次要重點(diǎn)是在第8周出現(xiàn)臨床緩解（定義為梅奧診所評(píng)分為2或者更低且沒有專項(xiàng)評(píng)分大于1）和黏膜愈合（定義為內(nèi)窺鏡專項(xiàng)評(píng)分為0或者1）。

    研究達(dá)到主要終點(diǎn)

    “該項(xiàng)研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。AJ***對(duì)誘導(dǎo)臨床反應(yīng)，臨床緩解和黏膜愈合是有效的，”Watanabe教授報(bào)告說(shuō)。

    “此外，與安慰劑組（P=0.0248）進(jìn)行比較，在AJ***組中可觀察到組織學(xué)改善，”他補(bǔ)充說(shuō)。

    在該項(xiàng)試驗(yàn)中，該藥物耐受性良好，同時(shí)安慰劑組的停藥更頻繁。某種程度上，安慰劑組的不良反應(yīng)較AJ***組少（49% vs 57%）。而且AJ***藥物也有較多的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但是所有變化都是輕微且短暫的。

    “使用該藥物沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，包括進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，以及嚴(yán)重的感染，”Watanabe教授補(bǔ)充。“AJ***可迅速的從體內(nèi)清除。這可能意味著體內(nèi)α-4整合的抑制作用易于控制，”他解釋說(shuō)，這有助于預(yù)防進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。

    展望未來(lái)

    “這種口服藥物制劑可能解決生物制劑存在的問(wèn)題，”Watanabe教授說(shuō)。當(dāng)前問(wèn)題包括免疫原性/輸注部位反應(yīng)，與生產(chǎn)相關(guān)的效價(jià)損耗，并且成本高。

    潰瘍性結(jié)腸炎患者的隨訪臨床研究將在日本今年晚些時(shí)候啟動(dòng)。

    如果下一步研究一路順風(fēng)，AJ***將在潰瘍性結(jié)腸炎治療中應(yīng)用，RichardPeek教授（Vanderbilt醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教授）說(shuō)。“當(dāng)前的藥物抑制TNF-α，但是這類藥物抑制一種整聯(lián)蛋白，該物質(zhì)是免疫細(xì)胞遷移至炎癥組織必須的。AJ***靶向一種不同的目標(biāo)，這就是它為什么可以與抗-TNF藥物聯(lián)合使用，”他說(shuō)。