2012年2月18日，亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）在臺(tái)北召開(kāi)的肝病年會(huì)上發(fā)布了備受關(guān)注的更新版2012年《亞太地區(qū)慢性乙型肝炎管理共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱2012共識(shí)）。近日，**第三ο二醫(yī)院組織專家對(duì)《新版APASL乙肝診療指南》[點(diǎn)擊下載2012年更新版《亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識(shí)》]進(jìn)行了學(xué)習(xí)，王福生教授從乙肝的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、診療手段等方面做了講解，著重強(qiáng)調(diào)了新版指南提出17條推薦意見(jiàn)（共識(shí)），陳菊梅教授和張玲霞教授結(jié)合EASL、AASLD及我國(guó)近年發(fā)布的慢性乙肝防止指南指南，進(jìn)行了全面的分析，并給大家提出了臨床指導(dǎo)性用藥的建議。
 

    以下第1-4條主要是對(duì)慢性乙肝病人抗病毒治療前要進(jìn)行全面科學(xué)評(píng)估，以便確定是否、或何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療。

    1、在進(jìn)行抗病毒治療前，必須對(duì)患者進(jìn)行強(qiáng)制性徹底評(píng)估及咨詢指導(dǎo)治療適應(yīng)癥。評(píng)估包括：乙肝病毒基因型，表面抗原滴度等。咨詢包括:傳染性和傳播，預(yù)防，生活方式，監(jiān)測(cè)的重要性，利益和風(fēng)險(xiǎn)，可能治療的有利條件和不利條件。

    2、對(duì)病毒**但血清ALT水平持續(xù)正?；蜉p微升高的患者，不應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，除非患者存在嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化。這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個(gè)月進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)。該指南引用REVEAL等研究指出，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）正常的非活動(dòng)期HBV攜帶者的肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)明顯降低；HBVDNA水平越高，HCC風(fēng)險(xiǎn)越高；Ce亞型是肝癌的***危險(xiǎn)因素[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為2.75]，并補(bǔ)充了來(lái)自中國(guó)的研究結(jié)果，C2亞型患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)高于B2亞型；根據(jù)性別、年齡、肝癌家族史、飲酒習(xí)慣、ALT水平、乙肝e抗原（HBeAg）狀態(tài)、HBVDNA定量結(jié)果、HBV基因型等建立的HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，可用于評(píng)估患者3年、5年、10年發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。

    3、對(duì)存在病毒血癥同時(shí)ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡大于40歲的患者，推薦進(jìn)行肝纖維化評(píng)估，除外已經(jīng)有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者。2012年版指南增加了肝硬度測(cè)量（LSM）和肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)的臨床價(jià)值，認(rèn)為兩者可作為評(píng)估肝纖維化嚴(yán)重程度和抗病毒治療的輔助工具，但目前尚不能替代肝***組織學(xué)檢查。

    4、2012年版指南更為注重給予患者藥物治療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和溝通，強(qiáng)調(diào)對(duì)可能發(fā)展為嚴(yán)重或進(jìn)展性乙肝的患者，應(yīng)盡早開(kāi)始治療，越早治療，效果越好；對(duì)一時(shí)還不可能發(fā)展為慢性乙肝的患者，則應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)治療指征，即開(kāi)始治療。慢性HBV感染者若ALT＞2ULN同時(shí)HBeAg陽(yáng)性者HBVDNA＞20000IU/ml（105拷貝/ml），HBeAg陰性者HBVDNA＞2000IU/ml（104拷貝/ml），應(yīng)考慮抗病毒治療。出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化或者肝硬化，無(wú)論ALT水平多高，均應(yīng)考慮抗病毒治療。如即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療。除外上述情況外，建議觀察3～6個(gè)月以確保治療的必要性。重新治療的適應(yīng)癥同上。

    以下第5-6條主要在選用何種藥物抗病毒治療分別進(jìn)行了具體推薦，并完善相關(guān)的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物可能產(chǎn)生的副作用。

    5、在藥物方面，納入了2008年以后上市或在部分國(guó)家批準(zhǔn)用于CHB治療的藥物，如替諾福韋（TDF）等。2012年版指南強(qiáng)調(diào)，無(wú)證據(jù)表明初始聯(lián)合兩種口服抗病毒藥物治療的效果優(yōu)于單藥治療。對(duì)于初治藥物選擇，強(qiáng)效低耐藥是選擇藥物的主要指征，同時(shí)應(yīng)考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。初治患者可采用常規(guī)干擾素5~10MU，每周3次，或PegIFNα-2a180μg或1-1.5μg/Kg，每周1次；或恩替卡韋0.5mg，每日1次；或替諾福韋300mg，每日1次；或阿德福韋10mg，每日1次；或替比夫定600mg，每日1次；或拉米夫定100mg，每日1次。胸腺素α1.6mg，每周2次，也可選用（用于成人）。對(duì)ALT水平≥5倍正常值上限（ULN）的代償期肝硬化患者，建議選用ETV和TDF治療，不建議選用干擾素（IFN）治療；對(duì)失代償期患者，禁用IFN治療。

    6、2012年版指南更加重視治療過(guò)程中的管理，提出若初始治療時(shí)使用LAM、ADV和LdT治療，對(duì)出現(xiàn)原發(fā)性治療失?。?個(gè)月時(shí)）或應(yīng)答欠佳（6個(gè)月時(shí)）的患者，應(yīng)停藥并換用更強(qiáng)效藥物，或聯(lián)合無(wú)交叉耐藥的藥物（表3）。若初始選用ETV或TDF，即使48周HBVDNA尚未完全轉(zhuǎn)陰，也可繼續(xù)使用而不必轉(zhuǎn)變治療方案。該指南還強(qiáng)調(diào)，應(yīng)加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)：若使用TDF或ADV治療應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（ⅠA）；應(yīng)監(jiān)測(cè)肌無(wú)力情況，特別是應(yīng)用LdT治療時(shí)（ⅢA）；在用基于IFN的治療方案時(shí)，必須監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和其他不良反應(yīng)（ⅠA，表2）。在患者治療流程圖中，2012年版指南對(duì)ALT水平正常或處于1~2倍ULN患者的監(jiān)測(cè)頻率提出明確要求：對(duì)ALT水平正常者，可3~6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次；對(duì)ALT水平處于1~2倍ULN的患者，則應(yīng)1~3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。

    第7條主要關(guān)于停止抗病毒治療后，如何監(jiān)測(cè)病毒反彈等方面提出了具體建議。

    7、在抗病毒治療結(jié)束后，頭3個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)每月監(jiān)測(cè)ALT和HBVDNA以發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，以后每三個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。若無(wú)癥狀出現(xiàn)，以后每3個(gè)月（對(duì)于肝硬化患者）到6個(gè)月（對(duì)于已產(chǎn)生應(yīng)答的患者）監(jiān)測(cè)1次。對(duì)于無(wú)應(yīng)答的患者，應(yīng)進(jìn)一步監(jiān)測(cè)HBV標(biāo)志物，以便識(shí)別延遲應(yīng)答和在有指征時(shí)重新治療。

    以下第8-9條關(guān)于干擾素或核苷類藥物抗病毒療程和有關(guān)出現(xiàn)耐藥的修訂建議。

    8、對(duì)于常規(guī)干擾素，目前推薦的療程為HBeAg陽(yáng)性患者4～6個(gè)月，HBeAg陰性患者至少1年。對(duì)于PegIFN，推薦的療程為12個(gè)月。對(duì)于胸腺素α1，推薦的療程為HBeAg陽(yáng)性患者和HBeAg陰性患者均為6個(gè)月。

    9、對(duì)于口服抗病毒藥物，在HBeAg陽(yáng)性患者，當(dāng)證實(shí)至少持續(xù)12個(gè)月出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測(cè)不出，可考慮停藥。在HBeAg陰性患者，如果HBsAg仍然陽(yáng)性尚不清楚需要持續(xù)治療多長(zhǎng)時(shí)間，但在治療至少持續(xù)2年并間隔至少6個(gè)月的3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)不出HBVDNA，可以考慮終止治療。對(duì)于依從性好的初治患者在開(kāi)始治療3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)原發(fā)治療失敗或者在第6個(gè)月時(shí)病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韋治療，可以改用更強(qiáng)的或加用沒(méi)有交叉耐藥的藥物治療(IIIA)。

    以下第10-17條建議主要是對(duì)臨床特殊人群進(jìn)行抗病毒治療的方案。

    10、對(duì)于育齡婦女，尚未懷孕者優(yōu)先考慮選用基于干擾素的治療，在干擾素治療期間不宜懷孕。懷孕需要治療的可以用妊娠B級(jí)口服藥治療。為了防止母嬰傳播，對(duì)于血清HBVDNA>2x106IU/mL的妊娠婦女在妊娠晚期可以用替比夫定治療，替諾福韋也可作為選擇之一。

    11、包括有替諾福韋和恩曲他濱/拉米夫定在內(nèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，是大多數(shù)HIV合并感染HBV患者的主要治療方式。如果CD4>500cells/mm3而目前不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，可以選擇阿德福韋或者PegIFNα治療。

    12、在同時(shí)存在HCV或HDV感染的患者，應(yīng)注意鑒別哪一種病毒引起的肝損害為主，并據(jù)此制定治療方案給予治療。

    13、對(duì)于存在或即將發(fā)生肝功能失代償、且初治的患者，選用恩替卡韋或者替諾福韋。但對(duì)于初始用口服抗病毒藥的患者也可選用替比夫定、拉米夫定治療或者阿德福韋。對(duì)于這類人群必須監(jiān)測(cè)腎功能和乳酸，尤其是MELD評(píng)分高于20的患者。

    14、對(duì)于在拉米夫定治療期間發(fā)生耐藥的患者，可在繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定的基礎(chǔ)上加用阿德福韋；也可選擇改用替諾福韋。不推薦改用恩替卡韋1mg/天。對(duì)于在阿德福韋治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋或者改用替諾福韋。對(duì)于在恩替卡韋治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用替諾福韋或者阿德福韋。對(duì)于在拉米夫定或者替比夫定聯(lián)合阿德福韋治療期間失敗或發(fā)生耐藥的患者，建議改用恩替卡韋加替諾福韋。對(duì)于在拉米夫定治療期間發(fā)生耐藥的也可改用干擾素或者其他核苷類藥物治療。

    15、接受免疫抑制治療或化療之前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行HBsAg篩查(IVA)。若患者HBsAg陽(yáng)性，如果有臨床適應(yīng)癥則可開(kāi)始口服核苷類藥物治療?；蛘咴诿庖咭种浦委熁蚧熼_(kāi)始前即以拉米夫定進(jìn)行預(yù)防性治療，并持續(xù)至免疫抑制治療或化療結(jié)束后至少6個(gè)月。恩替卡韋和替諾福韋也可用于預(yù)防性治療。準(zhǔn)備接受利妥昔（抗CD20單抗）治療的患者，需要篩選抗-HBc，若為陽(yáng)性則需要密切監(jiān)測(cè)HBVDNA水平。

    16、HBV感染相關(guān)肝衰竭檢測(cè)到HBVDNA的患者均應(yīng)給予核苷（酸）類似物治療。拉米夫定聯(lián)合低劑量HBIG（第1周，400~800U，肌肉注射，每日1次；以后長(zhǎng)期給予，400～800U，每月1次），可安全面有效地預(yù)防異體移植物的HBV再感染。可考慮拉米夫定聯(lián)合阿德福韋或者恩替卡韋進(jìn)行預(yù)防。肝移植術(shù)至少1年后，以阿德福韋取代HBIG進(jìn)行預(yù)防，可獲得安全面經(jīng)濟(jì)的預(yù)防效果。對(duì)于被認(rèn)為是“低風(fēng)險(xiǎn)”的患者，也可考慮在肝移植術(shù)后的后期改為拉米夫定單獨(dú)治療。未感染過(guò)HBV的患者，若接受抗-HBc陽(yáng)性供體的肝臟，則應(yīng)長(zhǎng)期使用拉米夫定或HBIG進(jìn)行預(yù)防。

    17、對(duì)于HBVDNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治療前后應(yīng)該應(yīng)用核苷類藥物進(jìn)行抗病毒治療，正如沒(méi)有發(fā)展成肝癌的慢性乙肝患者一樣進(jìn)行處理。肝癌患者在接受動(dòng)脈化療栓塞治療前應(yīng)開(kāi)始核苷類藥物抗病毒治療。

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