來自第二軍醫(yī)大學(xué)的研究人員在新研究中證實HNF4-NF-κB反饋環(huán)調(diào)控了肝癌進(jìn)展。這一重要研究發(fā)現(xiàn)已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子12.003)接受并在線發(fā)布。

    中國工程院院士王紅陽(Hong-Yang Wang)教授以及第二軍醫(yī)大學(xué)的謝渭芬(Wei-Fen Xie)教授是這篇文章的共同通訊作者。王紅陽院士長期從事惡性腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究，對腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子病理機(jī)制和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有重要建樹。謝渭芬的主要研究方向為慢性肝病的診治。

    原發(fā)性肝癌是世界第五大常見腫瘤之一,其死亡率在惡性腫瘤中為第三位。原發(fā)性肝癌患者中有85%到90%為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。肝癌起病隱匿、惡性程度高、侵襲轉(zhuǎn)移快,其治療仍是世界性難題。

    肝細(xì)胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝細(xì)胞核因子受體超家族中的一員,其編碼基因位于人染色體20q13.12，包含12個外顯子和11個內(nèi)含子。不同的組織中、不同細(xì)胞分化程度、不同發(fā)育階段，HNF4α具有不同的亞型。HNF4α在肝臟高表達(dá)，在腎臟、小腸、肌肉和胰腺中亦有少量表達(dá)。

    HNF4α處于轉(zhuǎn)錄因子“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”上游，以同源二聚體的形式與DNA結(jié)合，能與40余種靶基因的啟動子和增強(qiáng)子相互作用以調(diào)控肝功能相關(guān)的基因表達(dá)，參與糖、脂肪酸、膽固醇的代謝，肝臟解毒、膽汁酸代謝和蛋白質(zhì)合成，亦激活編碼細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞骨架蛋白的基因，是肝細(xì)胞分化和功能維持較為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。然而對于HNF4α在肝細(xì)胞癌進(jìn)展中所起的作用還有待闡明。

    在這篇文章中，研究人員報告稱證實HNF4α表達(dá)下降與肝癌的一些侵襲性臨床病理特征密切相關(guān)，預(yù)測著患者預(yù)后不良。在轉(zhuǎn)移性肝癌中HNF4α水平更加低。體內(nèi)外異位表達(dá)HNF4α可抑制肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。研究人員發(fā)現(xiàn)，異位HNF4α表達(dá)是通過一種IKK非依賴性的機(jī)制抑制了RelA (p65)表達(dá)及和核易位，損害了NF-кB激活。

    他們證實HNF4α在轉(zhuǎn)錄水平上上調(diào)了miR-7和miR-124，后兩者通過與RelA-3’UTR互作抑制了RelA表達(dá)。此外，在肝癌細(xì)胞中NF-κB上調(diào)miR-21表達(dá)，通過下調(diào)HNF4α-3’UTR活性降低了HNF4α的水平。

    由此，新研究揭示出了肝癌中包括miR-124、miR-7和miR-21在內(nèi)的一個HNF4-NF-κB反饋回路，組合HNF4和NF-κB能夠更強(qiáng)有力地預(yù)測患者的預(yù)后。這些研究結(jié)果不僅擴(kuò)寬了我們對于肝臟炎癥和癌癥發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識，還為肝癌提供了一些新的預(yù)后生物標(biāo)記物以及治療靶點(diǎn)。