與其他類型腫瘤一樣，胃腺癌也是異質(zhì)性的組成，來(lái)源于眾多基因以及表觀遺傳學(xué)改變，而其中潛在的致癌機(jī)制仍不明確。不同的胃癌患者在腫瘤侵襲性、組織病理學(xué)特征以及對(duì)化療的反應(yīng)性等方面存在差異。然而大部分的患者仍在接受“通用性”治療方案，在美國(guó)5年生存率僅為27%左右。因此現(xiàn)在亟需尋找一種能夠洞察致癌機(jī)制并預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的更為優(yōu)良的胃癌分類方法。

    已經(jīng)有一些試圖通過(guò)基因芯片所反應(yīng)的胃癌組織基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行非監(jiān)督層次聚類分析，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的分子分型。然而這些研究的樣本量都相對(duì)較少（n?分別為22和47）。近期我們進(jìn)一步在胃癌細(xì)胞株的基因表達(dá)情況進(jìn)行聚類分析（作為手術(shù)切除胃癌組織標(biāo)本的對(duì)照），在171個(gè)差異表達(dá)基因的基礎(chǔ)上建立了2個(gè)亞型分類。這些差異表達(dá)基因?yàn)槲覀冞M(jìn)一步利用手術(shù)切除標(biāo)本的基因表達(dá)譜構(gòu)建分類模型提供了基礎(chǔ)。

    這樣設(shè)計(jì)研究的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于最初的非監(jiān)督聚類并不是基于原發(fā)腫瘤，選取的組織中是惡性細(xì)胞和非惡性細(xì)胞的混合，而在胃癌細(xì)胞株并不存在這樣的問(wèn)題，其中并無(wú)非惡性細(xì)胞的存在。但是基于細(xì)胞株的方法并不能反應(yīng)和捕獲所有胃癌的變化亞型。例如，已經(jīng)證實(shí)了無(wú)法從胃癌組織中獲得永生化的癌細(xì)胞株，而目前所有的胃癌細(xì)胞株都是來(lái)自轉(zhuǎn)移灶或者腹水，而非原發(fā)病灶。

    所以本研究有2個(gè)主要目的，（1）利用相對(duì)大樣本（248例）的胃癌原發(fā)病灶，開發(fā)一種性能優(yōu)良的胃腺癌分子分型模型，并在不同人群來(lái)源的另外70例胃癌患者中驗(yàn)證該模型；（2）確定不同亞型的胃腺癌的生物、臨床、潛在治療反應(yīng)的不同特點(diǎn)。

    圖1. 基因芯片非監(jiān)督聚類結(jié)果

    研究要點(diǎn)：

    同樣是胃腺癌卻在生物學(xué)特性、對(duì)化療藥物、靶向治療藥物的治療反應(yīng)有著很大的異質(zhì)性。

    作者將相對(duì)大樣本胃癌人群和胃癌細(xì)胞株結(jié)合起來(lái)，通過(guò)基因芯片研究胃腺癌基因表達(dá)譜模式，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行非監(jiān)督聚類等統(tǒng)計(jì)分析，將胃腺癌分為增值型、代謝型、間質(zhì)型三個(gè)亞型。不同亞型具有不同的生物學(xué)特性，對(duì)治療藥物反應(yīng)不同。

    該研究結(jié)果有助于針對(duì)不同亞型的胃癌患者選擇更具有針對(duì)性的治療方案。

    幾乎所有的胃癌病理類型均為腺癌，在病人中有很大的異質(zhì)性。新加坡杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院計(jì)算生物中心的Zhengdeng Lei等人根據(jù)不同生物學(xué)特性和對(duì)化療藥物、靶向治療藥物的不同反應(yīng)對(duì)胃腺癌進(jìn)行分子分型。

    利用非監(jiān)督聚類法、一致性層次聚類與迭代特征選擇等魯棒性分析方法比較了248例胃癌組織基因譜表達(dá)模式，共鑒定出3種主要亞型。在研究中作者開發(fā)了一種分類器對(duì)這些亞型進(jìn)行分類，并從不同人群中選擇了70例腫瘤組織進(jìn)行驗(yàn)證。我們確立了不同的基因組和表觀遺傳學(xué)特性的亞型。利用臨床生存數(shù)據(jù)對(duì)不同亞型原發(fā)腫瘤對(duì)藥物治療的敏感性進(jìn)行了鑒定。進(jìn)一步在細(xì)胞系中采用高通量的藥物篩選對(duì)藥物敏感性進(jìn)行了評(píng)估。

    作者成功鑒定了3種胃腺癌的亞型：增值型、代謝型、間質(zhì)型。增殖亞型的腫瘤具有高水平的基因組不穩(wěn)定性、TP53突變以及DNA低甲基化。代謝亞型的癌細(xì)胞較其他亞型的腫瘤而言，對(duì)5-氟尿嘧啶的敏感性更高。而且在2個(gè)獨(dú)立分組的患者中，腫瘤類型為代謝型的患者經(jīng)5-氟尿嘧啶治療有更好的獲益。間質(zhì)型的腫瘤包含有具有腫瘤干細(xì)胞特性的細(xì)胞類型，在體外此類亞型的細(xì)胞株對(duì)磷脂酰肌醇3激酶-AKT-mTOR抑制劑有特殊的敏感性。

    上述結(jié)果表明，根據(jù)基因表達(dá)的不同模式，作者將胃癌劃分為3個(gè)亞型，并在獨(dú)立的腫瘤模型中進(jìn)行了驗(yàn)證。不同的亞型具有不同的分子特征、基因表達(dá)特征以及不同的對(duì)藥物治療的反應(yīng)性。這些研究信息有助于針對(duì)不同亞型的胃癌患者選擇更具有針對(duì)性的治療方案。