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高通量基因產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范解讀

2015-03-04 19:45 閱讀:2637 來(lái)源:中國(guó)婦產(chǎn)科網(wǎng) 作者:學(xué)**涯 責(zé)任編輯:學(xué)海無(wú)涯
[導(dǎo)讀] 近日,國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委婦幼司委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委臨床檢驗(yàn)中心和產(chǎn)前診斷技術(shù)專家組評(píng)估確定的第一批高通量測(cè)序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位名單公布,獲得開(kāi)展遺傳病診斷、產(chǎn)前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷3個(gè)專業(yè)的試點(diǎn)工作。

    近日,國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委婦幼司委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委臨床檢驗(yàn)中心和產(chǎn)前診斷技術(shù)專家組評(píng)估確定的第一批高通量測(cè)序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位名單公布,獲得開(kāi)展遺傳病診斷、產(chǎn)前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷3個(gè)專業(yè)的試點(diǎn)工作。

    研究制定了《高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范(試行)》。全國(guó)109家醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲批開(kāi)展了基于第二代測(cè)序技術(shù)的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)(noninvasive prenatal testing,NIPT)高通量測(cè)序試點(diǎn)工作。國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委婦幼司發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因檢測(cè)相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》(食藥監(jiān)辦械管[2014]25號(hào))中,明確描述了試點(diǎn)單位的工作內(nèi)容,具體包括:產(chǎn)前篩查與診斷前咨詢、適用范圍、知情同意書(shū)簽署、臨床資料收集和標(biāo)本采集要求、檢測(cè)報(bào)告審核使用、檢測(cè)后臨床咨詢、高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的后續(xù)臨床服務(wù)、追蹤隨訪、信息統(tǒng)計(jì)上報(bào)以及為規(guī)范開(kāi)展高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷臨床服務(wù)工作需要試點(diǎn)的其他相關(guān)內(nèi)容。

    南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院被選為首家獲得試點(diǎn)工作單位之一,該院產(chǎn)科鐘梅主任應(yīng)邀接受本網(wǎng)站的采訪,就《高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范(試行)》做出了專業(yè)解讀。

    1、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢查的定義

    根據(jù)獲取胎兒標(biāo)本的不同方法來(lái)分類,產(chǎn)前檢查分為有創(chuàng)傷性和無(wú)創(chuàng)傷性兩種。目前,有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷是診斷胎兒染色體疾病的金標(biāo)準(zhǔn),主要是指通過(guò)絨毛活檢術(shù)、羊水穿刺術(shù)和臍靜脈穿刺術(shù)采集胎兒細(xì)胞或組織,來(lái)獲取胎兒染色體信息。有創(chuàng)檢測(cè)的準(zhǔn)確率為98%-99%,但伴有0.5%-1%的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)也會(huì)伴有羊水滲漏、宮內(nèi)感染等風(fēng)險(xiǎn),因此有創(chuàng)產(chǎn)前診斷目前僅應(yīng)用于篩查高風(fēng)險(xiǎn)、高齡妊娠或家庭中生育過(guò)遺傳病患兒等情況。

    傳統(tǒng)的無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前檢查主要有超聲檢查和孕婦血清學(xué)檢測(cè)等方法,使用這些方法進(jìn)行檢測(cè)可避免對(duì)胎兒和孕婦造成的危害,但是其靈敏度及特異性有限。近二十年來(lái),基于超聲檢查和孕婦各種蛋白或激素的血清篩查相結(jié)合的產(chǎn)前篩查發(fā)展迅速。產(chǎn)前血清學(xué)篩查的目標(biāo)疾病是21、18-三體綜合征和神經(jīng)管缺陷,其在早孕期、中孕期、早結(jié)合中孕期的檢出率分別為83%、81%、94%-96%,假陽(yáng)性率為5%左右,這些方法的假陽(yáng)性率較高,為后續(xù)有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷帶來(lái)較大的臨床壓力與實(shí)驗(yàn)室壓力,帶來(lái)了一些不必要的穿刺。

    近年來(lái),隨著新一代高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,出現(xiàn)了基于第二代測(cè)序技術(shù)的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)(noninvasive prenatal testing,NIPT)技術(shù),簡(jiǎn)稱無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)。

    2、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)如何定義?

    研究表明,整個(gè)孕期在孕婦的外周血中長(zhǎng)期穩(wěn)定地存在著大量來(lái)自胎兒的游離DNA片段,大約孕7周后游離胎兒DNA以一定的比例穩(wěn)定存在于孕婦外周血中,并且隨著孕周的增大比例也而緩慢上升。

    只抽取孕婦的外周血,提取其中的游離胎兒DNA,采用新一代高通量測(cè)序技術(shù),結(jié)合生物信息分析來(lái)檢測(cè)胎兒基因的技術(shù),就是無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)。這樣有效避免了像絨毛活檢術(shù)、羊水穿刺術(shù)和臍靜脈穿刺術(shù)等有創(chuàng)檢查對(duì)胎兒和孕婦造成的危害。

    3、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)能查什么疾???

    目前在臨床上應(yīng)用的,是針對(duì)染色體非整倍性疾病,主要是21-三體又稱唐氏綜合征,18-三體,13-三體3種疾病的產(chǎn)前檢測(cè)。

    處于研究階段的疾病有多種,像地中海貧血、假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD),血友病等。隨著測(cè)序深度的增加和生物信息學(xué)的發(fā)展,能夠應(yīng)用于臨床檢測(cè)的疾病將會(huì)越來(lái)越多。

    4、NIPT 技術(shù)應(yīng)用的目標(biāo)疾病及技術(shù)定位有哪些?

    專家共識(shí)指出該技術(shù)在目前發(fā)展階段的目標(biāo)疾病應(yīng)該明確在胎兒21-三體、18-三體和13-三體綜合征,臨床應(yīng)用宜定位于“近似于產(chǎn)前診斷水平的”、“目標(biāo)疾病指向精確的”產(chǎn)前篩查技術(shù)。

    主要的理由有以下幾點(diǎn):

    (1)。多個(gè)臨床研究結(jié)果已經(jīng)充分證實(shí)了該技術(shù)用于21-三體、18-三體、13-三體產(chǎn)前篩查有良好的臨床有效性;(2)。這些研究中都存在21 -三體、18-三體、13- 三體和性染色體異常檢測(cè)的假陰性病例和檢測(cè)失敗的病例(2%-5%);(3)。這些研究提示,性染色體異常無(wú)創(chuàng)性診斷的符合率較低(約25%);(4)。從技術(shù)角度分析,雙胎或多胎、嵌合體及父母中存在染色體異常的病例均不適于進(jìn)行NIPT分析,該部分病例約占所有病例的5%;(5)。該技術(shù)由于發(fā)展過(guò)程的局限性,現(xiàn)階段對(duì)于其他染色體三體異常、結(jié)構(gòu)異常及微缺失綜合征尚缺乏有效的篩查指示作用。

    5、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)優(yōu)勢(shì)有哪些?

    (1)。 傳統(tǒng)血清學(xué)篩查方法假陽(yáng)性和漏檢風(fēng)險(xiǎn)均較高;新技術(shù)對(duì)于目標(biāo)疾病存在高檢出率和低假陽(yáng)性率。篩查孕周范圍大,可以應(yīng)用于早孕期和中孕期,甚至孕23周以后。

    (2)。 無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因診斷僅采集少量母血,提取其中的游離胎兒DNA進(jìn)行檢測(cè)。所需信息少,取材便捷,流程較簡(jiǎn)單,質(zhì)量控制相對(duì)容易。技術(shù)有后續(xù)進(jìn)一步發(fā)展的空間。

    (3)。 傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷采用侵入性取樣方法,有感染、流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn);可以有效地降低后續(xù)侵入性產(chǎn)前診斷的數(shù)量,解決產(chǎn)前診斷技術(shù)力量不足的問(wèn)題。

    6、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)存在哪些局限?

    (1)。 篩查的目標(biāo)疾病尚偏少,縮小了后續(xù)產(chǎn)前診斷的疾病范圍。

    (2)。 雙/多胎、嵌合體以及父母中存在染色體異常的病例均不適于進(jìn)行該技術(shù)的篩查。

    (3)。 無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因篩查仍無(wú)法取代有創(chuàng)的產(chǎn)前診斷檢查(假如無(wú)創(chuàng)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性,仍需做羊水或臍血穿刺明確診斷)。

    7、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)的準(zhǔn)確性如何?

    該技術(shù)對(duì)目標(biāo)疾病有高檢出率和低假陽(yáng)性率。該技術(shù)對(duì)于21-三體等常見(jiàn)染色體非整倍體異常總體檢出率在99%以上,假陽(yáng)性率在0.1%左右,大大優(yōu)于目前產(chǎn)前血清學(xué)篩查的效率。

    但是現(xiàn)在篩查的目標(biāo)疾病僅為21-三體、18-三體、13-三體,而人有23對(duì)染色體,所以無(wú)法知道其他染色體的情況。有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷仍然是診斷胎兒染色體疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。

    8 、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)適應(yīng)人群?

    (1)。不能做有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的孕婦,像有先兆流產(chǎn)、發(fā)熱、出血傾向、感染未愈等情況的孕婦;(2)。 產(chǎn)前篩查臨界高風(fēng)險(xiǎn)孕婦(如風(fēng)險(xiǎn)率在1/270-1/1000);(3)。高齡孕婦(年齡大于35歲)不合并其他染色體病高危因素時(shí);(4)。珍貴兒妊娠,知情后拒絕介入性產(chǎn)前診斷的孕婦;(5)。對(duì)介入性產(chǎn)前診斷極度焦慮的孕婦;

    (6)。無(wú)法預(yù)約到產(chǎn)前診斷的孕婦。

    9 、哪些情況下不適合做無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)?

    (1)。產(chǎn)前B超檢查異常的孕婦;

    (2)。雙胎或多胎孕婦;

    (3)。夫婦之中任何一方有明確染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常時(shí);(4)。胎兒疑有微缺失綜合征、有其他染色體異?;蚧虿〉脑袐D;(5)。接受過(guò)異體輸血、移植手術(shù)、干細(xì)胞治療、免疫治療的孕婦。

    10、什么時(shí)候可以做無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)?

    在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科,懷孕9周-26周的孕婦均可抽血做無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因篩查。

    11、做無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)前需要做哪些準(zhǔn)備?

    帶齊化驗(yàn)資料到醫(yī)院就診即可,本檢查不需要空腹,所以孕婦可以在飯后檢查。

    下面是南方醫(yī)院的基于第二代測(cè)序技術(shù)的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)(noninvasive prenatal testing,NIPT)的數(shù)據(jù): 2010-2014,5年共做1080例,共發(fā)現(xiàn)10例異常,21-三體8例,性染色體異常2例。最終通過(guò)羊水穿刺確診:21-三體8例,性染色體異常1例。有1例性染色體異常的為假陽(yáng)性。無(wú)漏診情況。

    12 、高通量測(cè)序技術(shù)能夠應(yīng)用于遺傳病的基因診斷嗎?

    目前的研究表明,應(yīng)用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)單基因遺傳病家系的全基因組測(cè)序可以鑒定出致病突變。這樣對(duì)有眾多致病基因、遺傳異質(zhì)性強(qiáng)的遺傳病也有可能做出高速及確切地基因診斷。另外,隨著測(cè)序費(fèi)用的不斷下降及時(shí)間縮短,個(gè)人基因組測(cè)序可能會(huì)成為個(gè)性化醫(yī)療保健的基礎(chǔ)。

    13 、高通量測(cè)序技術(shù)能夠取代基因芯片嗎?

    高通量測(cè)序技術(shù)一次可獲得上百萬(wàn)條、甚至幾百萬(wàn)條序列信息,因此具有取代“基因芯片”技術(shù)的態(tài)勢(shì)。

    由于基因芯片的檢測(cè)范圍取決于芯片上探針的信息,因此只能檢測(cè)人們已知序列的特征,缺乏發(fā)現(xiàn)尋找新基因的能力,而高通量測(cè)序則能夠很好地彌補(bǔ)基因芯片這方面的不足。

    但就目前而言,高通量測(cè)序技術(shù)建立的時(shí)間還很短,技術(shù)不是很成熟,其信息儲(chǔ)備量也很有限;而基因芯片技術(shù)已經(jīng)發(fā)展了20余年,其實(shí)驗(yàn)技術(shù)及后期數(shù)據(jù)分析理論已經(jīng)很成熟很完備,也積累了龐大的公共數(shù)據(jù)庫(kù),因此短時(shí)間內(nèi)基因芯片技術(shù)還會(huì)占據(jù)主導(dǎo)優(yōu)勢(shì)。但相信在不久的將來(lái),高通量測(cè)序技術(shù)將會(huì)越來(lái)越成熟并得到更加廣泛的應(yīng)用。

    高通量試點(diǎn)單位名單的公布為整個(gè)行業(yè)帶來(lái)了信心,意味著基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)將“有法可依”,整個(gè)行業(yè)秩序回歸理性與正常。對(duì)于罕見(jiàn)病家庭及有基因檢測(cè)需求的孕婦來(lái)說(shuō),從此有了檢測(cè)基因的正規(guī)渠道,可以幫助這類家庭規(guī)避遺傳風(fēng)險(xiǎn),生育健康的下一代,這是一件利國(guó)利民的好事!


作者:李慧玲

    專家簡(jiǎn)介:

    鐘梅教授,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科主任,全國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)委員,廣東省圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)副主委。從事婦產(chǎn)科臨床、科研及教學(xué)工作35年,有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),擅長(zhǎng)于高危妊娠的診治、孕產(chǎn)婦危急重癥搶救和產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢等方面,尤其對(duì)地中海貧血、其他遺傳性疾病的產(chǎn)前早期診斷及防止有較深入的研究。
 


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