作者：北京大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌科 王琛，高洪偉，洪天配

    人工胰腺的研發(fā)背景和歷史沿革

    業(yè)已證實，強化血糖控制可延緩糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進展。胰島素強化治療是1型糖尿?。═1DM）患者的標準治療方案，也是部分2型糖尿?。═2DM）患者的治療選擇。隨著生物工程技術的發(fā)展，目前已有多種新型胰島素制劑問世。然而，對于許多需要胰島素強化治療的糖尿病患者而言，其糖化血紅蛋白（HbA1c）水平仍難以達標，并且胰島素強化治療可使低血糖風險顯著增高，從而增加患者腦死亡風險。因此，多次胰島素注射的傳統(tǒng)強化治療方案存在明顯的缺陷。

    隨著電子科技的發(fā)展，人工胰腺（artificial pancreas）裝置日趨走向成熟，有望成為強化血糖控制的新方案。人工胰腺是指采用電子機械的方法來替代胰腺內(nèi)分泌的功能。鑒于胰島是胰腺內(nèi)分泌部分，因此這種人工臟器的正確命名應該是人工胰島更為確切，但目前國際上仍普遍沿用“人工胰腺”這樣的傳統(tǒng)名稱。根據(jù)胰島的生理學，便可預知人工胰腺的概念，那就是人工替代胰腺內(nèi)分泌功能從而把血糖控制在生理范圍以內(nèi)的裝置。人工胰腺由3個基本部分組成：①連續(xù)血糖測定裝置：血糖變化的傳感器；②胰島素需要量計算裝置：根據(jù)血糖測定值計算出適當胰島素輸注量的計算機系統(tǒng)；③根據(jù)計算機指令進行輸注的裝置：胰島素（或其他激素）的貯存器和輸注泵。

    動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）已有多種產(chǎn)品獲準在臨床上使用，其通過檢測組織間液的葡萄糖水平來代表血糖水平。雖然與真正血糖水平之間存在一定的差異，并且具有一定的檢測遲滯，但是單獨應用CGMS已被證實可改善血糖控制，并且減少低血糖風險。持續(xù)皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）又稱為胰島素泵，使用可攜帶的電子機械微泵系統(tǒng)模擬正常人的生理性胰島素分泌模式進行胰島素輸注，從而達到使糖尿病患者血糖水平控制在接近正常水平的目的，該技術目前已在臨床上廣泛使用。

    人工胰腺的概念及相關研究始于1970年左右，但長期未能取得突破。CGMS與CSII組成的“雙C組合”是人工胰腺的前提條件。雙C組合就是“開環(huán)”（open loop）系統(tǒng)，CGMS與CSII之間缺少了一個環(huán)節(jié)，不能實現(xiàn)胰島素輸注速率的自動調(diào)節(jié)?？刂扑惴ǎ╟ontrol algorithm）的誕生和完善使人工胰腺成為可能。具有控制算**能的裝置可接收CGMS回報的血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)，據(jù)此計算并實時自動調(diào)節(jié)胰島素的輸注速率。CGMS、控制算法裝置及CSII共同組成了“閉環(huán)”（closed loop）胰島素輸注系統(tǒng)，此即所謂的人工胰腺。

    人工胰腺的不同模式及其研究進展

    1、暫停胰島素輸注模式（suspended insulindelivery）

    最簡單的閉環(huán)胰島素輸注模式是在檢測到血糖低于某一閾值時暫停基礎胰島素輸注一段時間，此即低血糖暫停模式（low-glucose suspend）或基于閾值的胰島素泵中斷模式（threshold-based insulin pump interruption）。這種模式是最容易實現(xiàn)對于低血糖狀態(tài)進行糾正的操作模式，并且很少增加閉環(huán)系統(tǒng)的額外計算負擔。該模式雖然不能防止低血糖發(fā)生，但可限制低血糖的持續(xù)時間和嚴重程度。嚴重低血糖大多數(shù)出現(xiàn)在夜間，患者通常無法及時蘇醒以應對低血糖，持續(xù)時間較長的低血糖可導致癲癇發(fā)作。因此，該模式有助于預防嚴重低血糖事件及其所致的癲癇發(fā)作。

    Buckingham等以40例T1DM患者作為研究對象，均使用新型胰島素泵進行治療。14例患者關閉暫停胰島素輸注模式，逐漸增加基礎胰島素輸注量以誘發(fā)低血糖，其中93%的患者出現(xiàn)夜間低血糖。26例患者啟動暫停胰島素輸注模式，逐漸增加基礎胰島素輸注量以誘發(fā)低血糖，當系統(tǒng)檢測到血糖＜3.3 mmol/L時，胰島素暫停輸注，可使75%的患者避免發(fā)生夜間低血糖，使夜間低血糖事件總數(shù)減少84%，同時未見血糖反跳。美敦力公司生產(chǎn)的一款帶有低血糖暫停模式的傳感器增強型胰島素泵（Paradigm VEO）已獲準在多個國家上市，其可顯著減少低血糖，尤其是夜間低血糖，并且不增加酮癥和高血糖的風險。

    最近公布的一項多中心、隨機雙盲對照臨床試驗共入組247例有夜間低血糖記錄的T1DM患者，將其隨機分為帶有閾值暫停功能或沒有該功能（對照）的傳感器增強型胰島素泵兩組，進行為期3個月的治療，暫停胰島素輸注的閾值設定為3.9mmol/L，暫停輸注時間為2小時。結果顯示，兩組HbA1c的變化相似，閾值暫停組夜間低血糖的曲線下面積平均值較對照組降低37.5%，夜間低血糖事件頻率較對照組減少31.8%，傳感器所顯示的夜間血糖值在不同低血糖程度（＜2.8mmol/L、2.8mmol/L——＜3.3mmol/L及3.3mmol/L——＜3.9mmol/L）的百分比較對照組顯著降低（均為P＜0.001）。上述結果提示，在歷時3個月的治療中，帶有閾值暫停功能的傳感器增強型胰島素泵治療在不升***bA1c的前提下可減少夜間低血糖事件。

    該模式的發(fā)展方向是在達到低血糖閾值之前就能暫時關閉胰島素泵。Dassau等建立一種實時預測低血糖的運算方法，這種方法可在出現(xiàn)嚴重低血糖并發(fā)癥之前及時發(fā)現(xiàn)即將發(fā)生的低血糖事件，從而自動暫?；A胰島素輸注。

    2、夜間閉環(huán)模式（overnight closed loop）

    50%以上的低血糖事件和幾乎全部的嚴重低血糖均發(fā)生在夜間睡眠時。因此，夜間血糖控制（尤其是減少低血糖發(fā)作）是糖尿病控制的重點。夜間血糖控制不受進餐和運動的影響，故夜間閉環(huán)模式更易實現(xiàn)夜間血糖的平穩(wěn)控制。

    在一項閉環(huán)系統(tǒng)的研究中，19例兒童T1DM患者（5——18歲）根據(jù)不同研究目的先后參加3個自身交叉隨機對照研究方案，其中一個主要研究目的是比較閉環(huán)系統(tǒng)與常規(guī)胰島素泵在夜間血糖控制方面的差別，共有33人次采用夜間閉環(huán)系統(tǒng)，另有21人次采用常規(guī)胰島素泵。結果顯示，閉環(huán)系統(tǒng)組與常規(guī)胰島素泵組血糖達標（3.9——8.0 mmol/L）的時間占比分別為60%和40%，而血糖＜3.9 mmol/L的時間占比分別為2.1%和4.1%。與之相似，一項在24例成人T1DM患者中進行的自身交叉、隨機對照研究顯示，與常規(guī)胰島素泵組相比，夜間閉環(huán)系統(tǒng)組血糖達標（3.9——8.0 mmol/L）的時間占比增加22%（P＜0.001），低血糖時間占比則減少3%（P＝0.04），并且閉環(huán)系統(tǒng)組可完全避免出現(xiàn)午夜后血糖＜3.0 mmol/L的情況。

    一項在T1DM患者中進行的生物模擬（insilico）技術研究顯示，與常規(guī)胰島素泵組相比，夜間閉環(huán)系統(tǒng)組可使夜間顯著低血糖（≤2.5 mmol/L）的發(fā)生率減少200倍，使夜間嚴重低血糖（≤2.0 mmol/L）的發(fā)生率減少2300倍，而高血糖（≥16.7 mmol/L）的發(fā)生率則可降低200倍。然而，該研究結果需要在更多的患者（特別是門診患者）中進一步驗證。另一項多中心、自身交叉、隨機對照研究在非住院的青少年（10——18歲）T1DM患者中評估人工胰腺控制夜間血糖的短期安全性和有效性。首要終點為低血糖事件（定義為傳感器檢測的葡萄糖水平＜3.5mmol/L且持續(xù)至少10分鐘）發(fā)生次數(shù)，葡萄糖＜3.3 mmol/L的持續(xù)時間，夜間平均葡萄糖水平等。結果顯示，與傳感器增強型胰島素泵組相比，人工胰腺組的夜間低血糖次數(shù)顯著減少（7次︰22次），葡萄糖＜3.3 mmol/L的持續(xù)時間顯著縮短，夜間平均葡萄糖水平的中位數(shù)顯著更低（7.0 mmol/L︰7.8 mmol/L）。上述結果提示，夜間閉環(huán)模式的人工胰腺可減少夜間低血糖的發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，并且促進夜間血糖控制達標。

    3、日夜閉環(huán)模式（day and night closed loop）

    日夜閉環(huán)模式是完全閉環(huán)的人工胰腺，是真正意義上的全自動人工胰腺，日夜閉環(huán)模式需要應對各種血糖變化因素（特別是進餐和運動）所帶來的挑戰(zhàn)，故也是最難以實現(xiàn)的人工胰腺。

    2006年，Steol等首次對完全閉環(huán)的人工胰腺進行臨床試驗，研究對象為10例成人T1DM患者。在30小時完全閉環(huán)的人工胰腺治療過程中，血糖達標（3.9——10 mmol/L）時間占75%，而開環(huán)治療組的血糖達標時間占63%，證實完全閉環(huán)系統(tǒng)是可行的。然而，由于皮下胰島素吸收延遲，故餐后早期的高血糖和餐后晚期的低血糖非常普遍。同樣，一項在17例青少年T1DM患者中進行的36小時完全閉環(huán)的人工胰腺治療研究顯示，總體血糖控制水平較好，85%的血糖水平達標（3.9——10 mmol/L），但餐后晚期的低血糖仍舊是普遍存在的現(xiàn)象。此外，餐前手動輸注少量胰島素有助于改善餐后高血糖。另一項在20例血糖控制良好的T1DM患者中進行的研究也顯示，閉環(huán)胰島素泵可顯著減少夜間低血糖事件。

    4、雙激素閉環(huán)模式（dual-hormone closed loop）

    胰島除了分泌降血糖的胰島素外，還可分泌升血糖的胰高糖素，從而維持血糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。人工胰腺同樣可采取多種激素輸注體系來維持平穩(wěn)的血糖水平，以便在降糖的同時能夠預防或治療低血糖。El-Khatib等的研究入選11例成人T1DM患者，使用感知控制系統(tǒng)和兩套***的輸注系統(tǒng)，輸注系統(tǒng)分別輸注胰島素和胰高糖素。結果顯示，在持續(xù)24小時的閉環(huán)胰島素泵治療中，未觀察低血糖（＜3.9 mmol/L）的發(fā)生，提示雙激素閉環(huán)模式在減少低血糖方面具有一定的可行性。另外兩項研究也證實了上述研究結論。

    雖然雙激素閉環(huán)模式在減少低血糖方面已顯示出一定的優(yōu)勢，但其有效性和安全性尚需在大型臨床試驗中加以驗證。此外，雙激素輸注系統(tǒng)比單激素（胰島素）輸注系統(tǒng)需要更加復雜的反饋計算系統(tǒng)，這是該類人工胰腺存在的技術瓶頸。

    5、其他類型的人工胰腺

    人工胰腺目前通常由皮下胰島素泵和皮下CGMS所組成。然而，皮下胰島素輸注無法克服胰島素吸收延遲和變異性的缺陷。2010年，一項自身交叉、隨機對照研究評估了腹腔內(nèi)胰島素輸注系統(tǒng)和皮下CGMS組成的人工胰腺在8例成人T1DM患者中的療效和安全性，與常規(guī)胰島素泵組相比，人工胰腺組血糖維持4.4——6.6 mmol/L的時間占比更高（46%︰29%），平均血糖水平更低（6.9 mmol/L︰7.9 mmol/L）。此外，兩組血糖＜3.3 mmol/L的持續(xù)時間相似且均較短。理論上，腹腔內(nèi)胰島素輸注比皮下胰島素輸注具有更符合生理性的胰島素作用方式。然而，其裝置植入可能帶來更多的創(chuàng)傷、感染等并發(fā)癥，故這類系統(tǒng)的應用前景尚不清楚。

    人工胰腺臨床應用面臨的問題與對策

    人工胰腺的優(yōu)點是可改善患者的血糖控制，減少低血糖發(fā)生，缺點是不能很好地控制餐后血糖，有時需要輔以手動調(diào)節(jié)胰島素輸注。其原因是在完全閉環(huán)的胰島素泵中，系統(tǒng)并不能提前預知何時進餐，皮下胰島素吸收延遲，使進餐早期的血糖高峰得不到有效控制，同時餐后血糖的迅速升高有可能導致胰島素輸注過量，進而引發(fā)餐后晚期出現(xiàn)低血糖。類似的問題在運動引起的顯著血糖變化時同樣也存在。在軟件和硬件系統(tǒng)得到進一步改進之前，人工胰腺目前通常采用可校正的環(huán)狀系統(tǒng)（modified-loop type），患者需要在特定時間（如進餐）對胰島素泵進行主動調(diào)節(jié)。此外，有關人工胰腺的臨床研究，除少數(shù)研究外，大多數(shù)研究通常為住院患者的短期臨床試驗，非住院患者長期應用人工胰腺的可行性和安全性尚需在大型臨床研究中進行驗證。

    人工胰腺的臨床應用將會是循序漸進的過程。第一階段是夜間閉環(huán)模式或暫停胰島素輸注模式的人工胰腺，主要目的是減少夜間低血糖，進餐和運動對血糖的影響則尤其他治療策略來應對。2013年9月27日 ，美敦力公司的人工胰腺（MiniMed 530G）被FDA批準用于治療T1DM，其使用的是暫停胰島素輸注模式。第二階段是發(fā)展自動化程度較高的人工胰腺，餐前可通過手動調(diào)節(jié)胰島素輸注以促進餐后血糖達標，其余時間的血糖控制則交由人工胰腺完成。最后階段是研發(fā)真正完全自動調(diào)節(jié)血糖的人工胰腺。

    人工胰腺的臨床應用還有賴于相關支撐條件的建立，其中包括患者和醫(yī)護人員的培訓體系、技術支持網(wǎng)絡、數(shù)據(jù)處理和遠程監(jiān)控體系等。隨著技術的發(fā)展和臨床研究經(jīng)驗的積累，人工胰腺將會逐漸成為治療糖尿病的重要手段。