病史

患者，男性，61歲，因“咳嗽10天，胸悶、氣促1周”于2022年12月27日入院。

患者在入院10天前無明顯誘因出現咳嗽，不伴咳痰咯血，無胸悶、胸痛等其他癥狀，1周前患者感咳嗽加劇伴有胸悶、氣促，偶有胸痛。患者于2022年12月25日入住我院，查肺部CT示：左肺上葉占位，伴阻塞性炎癥，肺不張，縱隔淋巴結腫大，左側大量胸腔積液。12月26日，患者接受胸腔穿刺引流胸腔積液兩次（單次500mL左右），自訴胸悶、氣促稍有好轉，患者為求進一步診治再次來我院，門診擬以“左肺上葉占位”收住入院。

患者為退休工人，無吸煙、飲酒習慣，無腫瘤家族史，婚育史、既往史無特殊。

體格檢查：患者生命體征平穩(wěn)，肺部聽診有左肺呼吸音偏低，未聞及干濕性啰音，余心臟、腹部及神經系統(tǒng)查體均為陰性。

入院后評估：ECOG／PS評分為1分，查血常規(guī)、血生化、腫瘤標志物、心肌酶譜、甲狀腺功能、抗核抗體系列、心電圖及心臟彩超等檢查指標均正常。胸部增強CT示：左肺占位及左側大量胸腔積液（圖1）。頭顱MRI平掃＋增強＋彌散、全腹部增強CT及全身骨骼ECT均未見明顯異常。支氣管鏡檢查示：氣道通暢，未見明顯異常。胸腔積液常規(guī)及生化檢驗示：滲出液，先后3次完善胸腔積液脫落細胞檢查均未見腫瘤細胞。

圖1 治療前胸部CT檢查

2023年1月3日，患者接受CT引導下肺穿刺。2023年1月8日病理檢查結果示（左肺穿刺標本）低分化癌，結合免疫組化檢查較符合低分化鱗狀細胞癌，免疫組化示：CK7（部分＋），P63（＋），TTF-1（-），CK5/6（部分＋），Napsin A（-），Syn（灶＋），CgA(-)，CK泛（＋）。EGFR、ALK及ROS1基因突變檢測均為陰性,PDL1 TPS 5%。

臨床診斷

左肺鱗癌（cT3N2Mla，IVA期）；PS評分為1分。

臨床治療

患者于2023年1月16日接受了GC化療方案（第1天、第8天吉西他濱1.7g+第1天卡鉑600mg）+信迪利單抗200mg（第1天）治療1個周期。

患者于2023年2月4日因“胸悶、氣促3天”至我院急診就診。

復查胸部CT示：左肺癌伴左側胸膜多發(fā)轉移，兩肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結。對照2022年12月31日CT檢查發(fā)現，左肺及左側胸膜病灶較前稍減小，左側胸腔積液伴左肺膨脹不全，較前進展（圖2）。初步考慮患者胸悶、氣促為胸腔積液增多引起的癥狀，急診科醫(yī)生予以胸腔穿刺引流胸腔積液以緩解患者癥狀。

圖2 患者治療過程中胸部CT變化

（A）2022年12月31日，即治療前；（B）2023年2月4日，即第1個周期治療后19天；

（C）2023年3月24日，即第1個周期治療后2個月余；

（D）2023年4月18日，即第1個周期治療后3個月，胸腔積液再次增多。

同時繼續(xù)完善患者各項檢驗檢查，結果示：磷酸肌酸激酶3943U/L（38～174 U/L），谷草轉氨酶168U/L（8～40 U/L），血清肌鈣蛋白I 0.189ng/mL（0.000～0.060ng/mL），谷丙轉氨酶182U/L（5～40U／L），乳酸脫氫酶1161U/L（109～245U／L），余膽紅素及谷氨酰轉肽酶正常。心電圖示完全性右束支傳導阻滯（圖3）。超聲心動圖示升主動脈增寬，左心室舒張功能減退，二尖瓣、三尖瓣輕度返流。此時考慮患者出現肌炎（2級不良反應）、心肌炎（3級不良反應）和肝功能異常（3級不良反應），考慮可能與免疫治療相關。

A治療前心電圖基本正常 （B）：免疫治療后出現完全性右束支傳導阻滯

圖3 患者免疫治療前后心電圖變化

根據以上情況，考慮免疫相關不良反應，予每8個小時糖皮質激素80mg沖擊治療3天后逐漸減量，輔以護肝、改善心臟供血等治療，各項指標仍呈一過性顯著升高后逐漸下降（圖4）至正常，胸悶氣急癥狀明顯改善。

圖4 治療過程中患者各項指標變化情況

（A）：具體指標包括磷酸肌酸激酶；（B）：谷草轉氨酶；（C）：血清肌鈣蛋白定量

治療過程中，患者自2023年2月13日起出現明顯的四肢乏力及麻木，不能步行，并有雙眼瞼下垂，視物模糊。查體示：雙上瞼下垂，眼球活動尚可，四肢肌力5級，無明顯肌肉壓痛。2023年2月15日，患者完成肌電圖檢查結果示：上、下肢周圍神經損害，感覺較運動纖維受損明顯。神經內科會診考慮為吉蘭-巴雷綜合征（3級不良反應，與免疫治療可能相關）。加用靜脈注射人免疫球蛋白（25gx5d)治療，同時予以甲鈷胺針營養(yǎng)神經?；颊咚闹α耙曃锬：Y狀于2023年2月23日開始逐漸好轉，并于2023年3月4日出院。

療效

患者的糖皮質激素方案在化療聯合信迪利單抗免疫治療1個周期后因發(fā)生不良事件停藥，但后續(xù)完善肺部CT復查示：患者肺部腫瘤病灶有持續(xù)縮小，最佳療效為病情穩(wěn)定，惡性胸腔積液得到控制。2023年4月18日，患者再次出現胸悶、氣促癥狀，肺部CT提示胸腔積液較前明顯增多，考慮疾病進展（圖2）。患者在后續(xù)隨訪過程中，持續(xù)存在輕度眼瞼下垂，心電圖檢查示持續(xù)存在完全性右束支傳導阻滯的情況。2023年4月19日患者接受心臟MRI檢查，結果示：心臟舒張期室間隔稍增厚，余心臟MRI未見異常征象。

后續(xù)治療與隨訪

患者后續(xù)接受二線阿法替尼治療，但1個月后疾病進展。三線接受紫杉醇（白蛋白結合型）治療4個周期，最佳療效為疾病穩(wěn)定。四線口服安羅替尼維持治療，療效為疾病穩(wěn)定，基本已控制。

總結與反思

免疫檢查點抑制劑已在包括肺癌在內的多種腫瘤治療中發(fā)揮抗腫瘤作用而得到較為廣泛的使用。但是部分患者從免疫治療中獲益的同時，免疫治療相關不良事件也引起越來越多的關注。與傳統(tǒng)的化療常見不良事件譜不同，免疫相關不良事件可以累及幾乎全身任何組織與器官，其中免疫相關心肌炎、肺炎、神經炎都有一定的致死率，這一點尤其值得關注。

本例患者早期以胸悶、氣促為臨床表現，無肌肉疼痛、乏力等不適，同時患者有大量胸腔積液，初次評估考慮胸悶、氣促為腫瘤相關癥狀所致。因血檢發(fā)現肌酸激酶顯著升高面引起警惕，后續(xù)完善血清肌鈣蛋白及心電圖檢查考慮患者存在心肌炎，早期啟動大劑量的激素沖擊治療，才避免了嚴重的后果。

免疫相關心肌炎表現

基于現有的回顧性文獻分析報道，免疫治療相關心肌炎發(fā)生率為0.27%[1]-1.14%[2]，PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯合抗腫瘤治療時心肌炎的發(fā)生率顯著提高。一項發(fā)表在Lancet Oncology（《柳葉刀·腫瘤》）雜志上的回顧性研究報道，免疫相關心肌炎大多在免疫治療后的早期發(fā)生，中位發(fā)生時間為治療后30天，死亡率高達50％［3］。

免疫相關心肌炎的臨床表現多樣，可以急性心力衰竭、胸痛、呼吸困難或心悸為首發(fā)癥狀，也可表現為心律失常，嚴重者可引發(fā)暈厥或猝死[4]。發(fā)生免疫相關心肌炎時，血清心肌生物標志物，如心肌肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶往往都會升高，但射血分數不一定下降；同時心臟MRI或者PET-CT檢查可以便于發(fā)現心臟炎癥的依據。而心肌活檢病理檢查可發(fā)現心肌和心臟傳導系統(tǒng)中有豐富的CD4＋T細胞、CD8＋T細胞和CD68＋巨噬細胞浸潤[2]。免疫相關心肌炎診斷的金標準是依靠心肌活檢或尸體解剖的病理診斷。在難以獲取組織病理診斷時，診斷免疫相關心肌炎需要結合患者癥狀、血清心肌標志物、心電圖以及心臟影像學檢查來綜合判斷［5］。

免疫相關心肌炎的治療

免疫相關心肌炎的治療策略主要包括3個方面：暫停免疫治療，予免疫抑制減輕炎癥反應以及支持性治療心臟并發(fā)癥。一旦患者出現可疑的癥狀（如呼吸困難、胸痛、心悸），血清心肌生物標志物異常或心電圖異常等表現，要警惕患者發(fā)生心肌炎的可能性，應立刻暫停免疫治療，并進一步完善相關檢查。在確診或臨床診斷免疫相關心肌炎后，其免疫抑制治療需要給予高劑量糖皮質激素。ASCO和NCCN指南建議1～2mg/kg潑尼松靜脈注射或口服，在一些重癥/難治的病例的治療上也建議予以甲潑尼龍500～1000mg靜脈注射[7]，直至患者臨床情況穩(wěn)定。如果患者對糖皮質激素療效不佳，可考慮使用霉酚酸酯或英夫利昔單抗［7-8］，但需注意到英夫利昔單抗在中度至重度心力衰竭患者中禁用。

免疫相關心肌炎往往伴隨其他不良反應

此外，免疫相關心肌炎的患者中，有25％合并發(fā)生肌炎，還有10％～11％的患者合并存在重癥肌無力[3]。本病例就是在激素治療免疫相關心肌炎的過程中同時存在免疫相關肌炎，之后又出現吉蘭-巴雷綜合征。神經肌肉疾病也是免疫治療過程中值得關注的免疫相關不良反應。重癥肌無力、免疫治療相關的肌病和吉蘭-巴雷綜合征是最為常見的3個免疫相關的神經肌肉不良反應[9]。值得注意的是，糖皮質激素作為絕大多數免疫相關不良反應的首選治療方案，高劑量糖皮質激素可能會導致免疫相關神經肌肉疾病的出現以及惡化，這時候推薦使用靜脈注射人免疫球蛋白或進行血漿置換［7］。

參考文獻

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