最近被大家寄予厚望的“可樂組合”（帕博利珠單抗+侖伐替尼，LEAP-007研究）在肺癌中折戟沉沙，一石激起千層浪，盡管有以往I期研究的陽性結(jié)果作為鋪墊，同時初期的療效（PFS）還是有改善，但是最終還是因為OS沒有獲益而以失敗而告終。

到底是什么原因?qū)е铝诉@種情況的出現(xiàn)呢，是“可樂組合”自身的療效確實不行，還是以“可樂組合”為代表的PD-1+抗腫瘤血管小分子藥物這種組合模式根本就在肺癌中不靈光呢？表面上看，是“可樂組合”的問題，但實際上這里面的水很深，弄清楚失敗的原因不僅可以讓以后的類似研究少踩坑，而且對這一組合的治療人群來講也能做到精準選擇。

基于此，在下文中，我們將結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)從臨床的角度對這一組合在肺癌中的應(yīng)用進行剖析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>

可樂組合的背景

“可樂組合”這一名稱取自“可瑞達”與“樂衛(wèi)瑪”的首字，可瑞達與樂衛(wèi)瑪分別是帕博利珠單抗（一種PD-1/L1抑制劑）與侖伐替尼（一種抗VEGF小分子藥物）兩種藥物的商品名[1]，這一組合實際上也代表了PD-1+抗腫瘤血管小分子藥物這種組合。

由于這兩種藥物單藥的療效已經(jīng)在多個瘤種中得到了證實，而且這一組合模式也已經(jīng)在晚期腎癌以及子宮內(nèi)膜癌當中獲批[2]，所以這一組合在臨床應(yīng)用中還是積累了一些數(shù)據(jù)，考慮到這一組合本身就具備廣譜的治療屬性，所以擴大應(yīng)用范圍也在情理之中，更何況是想要征服肺癌這一座“大山”。只可惜，在肺癌中多年的謀劃還是功虧一簣，在讓人們惋惜的同時也必然會引發(fā)思考。

可樂組合的療效

目前LEAP-007研究的設(shè)計主要是將“可樂組合”對比帕博利珠單藥應(yīng)用于PD-L1陽性的驅(qū)動基因陰性的晚期非小細胞肺癌，在隨訪了15.9個月之后的結(jié)果顯示，“可樂組合”能夠改善晚期非小細胞肺癌的PFS（6.6m vs 4.2m）與ORR（40.5% vs 27.7%），但是最終的OS(14.1m vs 16.4m)并沒有獲益[1]，而且亞組分析似乎也沒有陽性結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甚至發(fā)現(xiàn)鱗癌的患者獲益更低，這也更增添了人們對“可樂組合”在肺癌中是否真的無效的懷疑。

可樂組合的毒副反應(yīng)

目前該臨床研究報道的“可樂組合”的常見毒副反應(yīng)主要是高血壓，蛋白尿，手足綜合癥等，其中3度以上的發(fā)生率接近60%，毒副反應(yīng)的類型以及發(fā)生率也與以往的研究報道沒有太大的差別。

對比于免疫治療在肺癌中的其它研究，嚴重毒副反應(yīng)確實有點高，而且增加的毒副反應(yīng)在很大程度上就來自于侖伐替尼，更何況這一組合當中侖法替尼的劑量設(shè)定為20mg。盡管毒副反應(yīng)跟療效并沒有太大的聯(lián)系，但是嚴重的毒副反應(yīng)也會導(dǎo)致患者對治療的耐受性降低，從而影響治療的順利進行，并最終影響到OS的數(shù)據(jù)，這似乎也為OS不獲益提供了一定合理的解釋。

可樂組合失敗的原因究竟何在？

從整個研究的設(shè)計以及最終的結(jié)果來看，“可樂組合”在肺癌中之所以會失敗有多方面的原因，首當其沖的就是入組人群選擇的問題，盡管該研究表明上遵循了免疫治療入組人群的一般套路，即體能評分狀況好，吸煙的男性患者居多，肝腦轉(zhuǎn)移患者的比例低（加在一起不超過20%）等，但是在入組人群上顯然還沒有進行進一步的細化，比如沒有細分不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的比例，比如N1，N2，N3的患者各占比多少，因為淋巴結(jié)好比是免疫系統(tǒng)的加油站，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多的話免疫治療的療效也會越好。

除此以外，盡管PD-L1高表達患者的比例已經(jīng)達到了44.3%，但是顯然這一比例仍然不夠高，尤其是對于“免疫治療聯(lián)合抗腫瘤血管小分子”而言，換言之，這一組合有可能并不適用于一般人群，而只能對PD-L1高表達(大于等于50%)的人群帶來長期獲益，其實這一結(jié)論已經(jīng)在以往類似的研究中有所體現(xiàn)。

另外關(guān)于后續(xù)治療模式的使用比例差異（14.2% vs 28%）以及“可樂組合”嚴重的毒副反應(yīng)(57.9% vs 24.4%)也能從另外兩個方面對研究最終的OS不獲益進行解釋，但實際上兩者講的是同一個問題，也就是毒副反應(yīng)重導(dǎo)致治療依從性差的問題。

其實這一問題早在“可樂組合”應(yīng)用于其它瘤種時已經(jīng)出現(xiàn)了端倪，比如晚期腎癌的代表性臨床研究CLEAR（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或者依維莫司用于晚期腎癌治療的一線研究）的3度以上毒副反應(yīng)的比例就高達82%,而且該研究中侖伐替尼的初始劑量也為20mg[4]。

而實際上，“可樂組合”應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的回顧性分析中[5]，14mg的侖伐替尼很可能就已經(jīng)足夠，而且似乎劑量降低了，其療效并沒有受到影響。所以毒副反應(yīng)重的問題其實就出在侖伐替尼的劑量上，如果將侖伐替尼的劑量降低的話，其毒副反應(yīng)也會降低，而一旦耐受性提高的話，其OS也很可能會出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)的可能，這也為今后的探索提供了思路。

最后，盡管從事后分析的角度，也確實能夠?qū)ρ芯康年幮越Y(jié)果給出看似合理的解釋，但是不可否認的是以“可樂組合”為代表的這一組合其實在肺癌中還是有效的，而且我們也確實在臨床研究中看到這一組合最起碼是可以在短期內(nèi)帶來療效改善（有效率提高12%，PFS改善2.4個月），即便是最終OS沒有獲益。

這其實也可以理解為對于一部分需要快速緩解癥狀或者無法耐受化療的晚期肺癌患者而言，“可樂組合”還是具有一定應(yīng)用的空間與價值的，只是需要我們對短期療效有一個比較清晰的認識，同時也必須在臨床中進一步優(yōu)化劑量在確保療效的同時盡可能的降低毒副反應(yīng)。 換言之，臨床對待這一模式，不能簡單搞“一刀切”的模式，必須取其精華剔其糟粕。

結(jié)語

盡管“可樂組合”在肺癌中似乎沒有達到最初的期望值，但是以“可樂組合”為代表的免疫治療+抗腫瘤血管小分子藥物“的治療模式在臨床治療中的潛力與價值還是不應(yīng)被忽視，因為確實在臨床真實世界中，有為數(shù)不少的包括肺癌在內(nèi)的晚期腫瘤患者從這一治療模式中得到了生存獲益。

成功了當然可喜可賀，但是失敗了也許并非壞事，正因為”可樂組合'的失敗，才會加深我們對這一組合在肺癌研究中的認識，才會讓今后類似的研究少走彎路，才能為個體以及精準化的治療提供更多可靠的證據(jù)。

參考文獻：

1. Makker V, Rasco D, Vogelzang NJ, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology. May 2019;20(5):711-718. doi:10.1016/s1470-2045(19)30020-8

2. Taylor MH, Lee CH, Makker V, et al. Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Apr 10 2020;38(11):1154-1163. doi:10.1200/jco.19.01598

3. Makker V, Taylor MH, Aghajanian C, et al. Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Sep 10 2020;38(26):2981-2992. doi:10.1200/jco.19.02627

4. Chu T, Zhong R, Zhong H, et al. Phase 1b Study of Sintilimab Plus Anlotinib as First-line Therapy in Patients With Advanced NSCLC. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Apr 2021;16(4):643-652. doi:10.1016/j.jtho.2020.11.026

5. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. The New England journal of medicine. Apr 8 2021;384(14):1289-1300. doi:10.1056/NEJMoa2035716