兒童乙型肝炎病毒感染抗病毒治療現(xiàn)狀

在我國(guó)，慢性乙肝病毒（HBV）感染患者人群較為龐大，依據(jù)2006年的一般人群HBsAg攜帶率（7.18%），推算我國(guó)有慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者約2000萬(wàn)人。兒童時(shí)期的CHB85%由母嬰傳播而感染。HBV可引起急性肝炎，也可發(fā)展為慢性肝炎，甚至引起肝硬化和肝癌。近來(lái)雖然通過(guò)廣泛性的接種乙肝疫苗，兒童HBV感染率已明顯下降，但是兒童和由兒童期進(jìn)展而來(lái)的成人患者仍在CHB中占相當(dāng)大的比例，所以控制兒童時(shí)期的乙肝，十分重要。

要控制兒童時(shí)期的乙肝，兒童CHB的抗病毒治療仍然是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。我國(guó)迄今尚無(wú)針對(duì)兒童CHB的防止指南，我國(guó)2015年版的《慢性乙型肝炎防止指南》中也僅對(duì)CHB患兒抗HBV治療的藥物和劑量作了簡(jiǎn)要介紹。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外兒童CHB抗病毒治療研究較多，WHO已提出了一個(gè)愿景--希望到2030年，能夠?qū)⒉《拘愿窝讖膰?yán)重危害公共衛(wèi)生的疾病名單中去除。愿景雖然非常美好，但是具體實(shí)踐還存在很多的挑戰(zhàn)。

一、HBV感染的自然史

HBV感染的自然史一般可人為地劃分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）**期和再活動(dòng)期4個(gè)期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期。

1.免疫耐受期表現(xiàn)：血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性， HBV DNA載量高 ( 常 > 2x10^7 IU/L)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異?；蜉p度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。臨床上大部分圍生期感染的患兒處于此期，而且常會(huì)存在很長(zhǎng)時(shí)間。

2.免疫清除期表現(xiàn)：血清HBV DNA載量 > 2x10^7 IU/L，伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。

3.非活動(dòng)或低 (非) **期表現(xiàn)：表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA載量低或檢測(cè)不出(PCR)、ALT水平正常。

4.再活動(dòng)期表現(xiàn)：部分處于非活動(dòng)期的患者可再次發(fā)生肝炎，表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，但仍有HBV活動(dòng)性**、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎，此期患者少部分可回復(fù)到HBeAg陽(yáng)性的狀態(tài)(特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時(shí))。

并不是所有感染HBV者都經(jīng)過(guò)以上四個(gè)期。新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)（約5%）可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV（約90%~95%），少數(shù)（約5%~10%）發(fā)展為HBeAg陽(yáng)性CHB。

二、兒童乙型肝炎病毒感染抗病毒治療現(xiàn)狀

眾所周知，成人HBV感染已有許多臨床指南可以遵循,但對(duì)于兒童HBV感染該不該治、用什么藥治、治療效果好不好等方面還存在一些困擾。我國(guó)2015年版的《慢性乙型肝炎防止指南》中也僅對(duì)CHB患兒抗HBV治療的藥物和劑量作了簡(jiǎn)要介紹。其中關(guān)于兒童抗病毒治療是在充分知情同意的基礎(chǔ)上，1 歲以上兒童可考慮干擾素 （IFN-α） 治療，2~11 歲也可選用恩替卡韋 （ETV）治療，> 11~17 歲可選用 ETV 或 替諾福韋酯（TDF）治療，并參照美國(guó)食品藥物監(jiān)督局（FDA）和 WHO 推薦意見(jiàn)給出推薦劑量。2015年WHO指南將TDF和ETV作為一線抗病毒治療藥物推薦，凡有抗病毒治療指征的成人、青少年和≥12歲的CHB患兒，可應(yīng)用TDF或ETV治療，2～11歲患兒推薦應(yīng)用ETV。低耐藥屏障的NAs(LAM、ADV或LDT)可導(dǎo)致藥物耐藥，不推薦應(yīng)用(強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。對(duì)于已證實(shí)或疑為對(duì)ETV及二線抗病毒藥物拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LDT）耐藥的CHB患者(即以前有藥物暴露史或原發(fā)性無(wú)應(yīng)答)，推薦換用TDF治療(強(qiáng)烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。

ETV具有強(qiáng)的抗病毒作用和高耐藥屏障，目前有來(lái)自全球的研究表明ETV在初治兒童中的安全性和有效性與成人相似，而且發(fā)現(xiàn)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育沒(méi)有影響。目前中國(guó)乙肝治療尚沒(méi)有核苷類抗HBV藥物針對(duì)2~12歲兒童CHB的適應(yīng)癥，在充分知情同意的情況下，2~11歲可選用ETV治療，12~17歲可選用ETV或TDF治療。LAM之前常用于1~2歲的活動(dòng)性肝炎或者聯(lián)合治療。由于LAM和ADV的高耐藥發(fā)生率、低耐藥屏障，其他國(guó)家已經(jīng)不再使用，但是由于我們國(guó)家的國(guó)情和種種因素，這2種藥物在我們國(guó)家還在繼續(xù)使用。

核苷（酸）類似物（NAs）治療乙肝，效果確切，安全性好，但是這類藥物只能抑制病毒**，不能完全清除病毒，而且長(zhǎng)期使用也有可能誘發(fā)病毒變異，使用時(shí)需要首選抗病毒活性強(qiáng)、高耐藥屏障、安全性高的藥物，以防止耐藥的發(fā)生?？梢越Y(jié)合免疫治療，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)聯(lián)合普通干擾素（IFN）治療或其他免疫治療，也可以通過(guò)一些新研發(fā)的抗HBV藥物對(duì)HBV cccDNA、HBsAg、HBeAg、HBcAg等多靶點(diǎn)進(jìn)行抑制。IFN具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)提高機(jī)體的抗病毒能力達(dá)到抗病毒目的，在某些患兒爭(zhēng)取達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg消失、抗-HBs的理想終點(diǎn)。所以，中國(guó)兒童乙肝，有條件的話不要放棄IFN的使用。

美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）對(duì)于乙肝的治療更新很快，下面是2018 AASLD慢性乙肝最新指南中有關(guān)兒童CHB治療的指導(dǎo)意見(jiàn),可供臨床參考：
（1）AASLD建議，同時(shí)存在ALT升高和HBV DNA陽(yáng)性的2~18歲HBeAg陽(yáng)性兒童接受抗病毒治療，以實(shí)現(xiàn)持久HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的目標(biāo)。
（2）健康兒童的ALT正常值上限并不固定，其受性別、年齡、青春期和BMI影響。有研究建議，嬰兒期后ALT的界值：女孩為22~31 U/L，男孩為25~38 U/L。但并非所有研究均嚴(yán)格排除了超重兒童。從慢性乙型肝炎管理以及與成人推薦保持一致的角度出發(fā)，建議兒童ALT正常值上限與成人一致，即男性為35 U/L，女性為25 U/L，以指導(dǎo)管理決策。
（3）IFNα-2b獲批用于1歲以上兒童。拉米夫定和恩替卡韋獲批用于2歲以上兒童。PEG-IFNα-2a雖未獲批用于慢性乙型肝炎兒童，但獲批用于5歲以上慢性丙型肝炎兒童，必要時(shí)，亦可考慮。TDF獲批用于12歲以上兒童。
（4）未進(jìn)行兒童應(yīng)用TAF治療的相關(guān)研究。因此，12歲及以上的兒童應(yīng)用TAF缺乏數(shù)據(jù)支持。

（5）AASLD反對(duì)ALT持續(xù)正常（無(wú)論HBV DNA水平如何）的2~18歲HBeAg陽(yáng)性兒童抗病毒治療。

兒童時(shí)期疾病進(jìn)展緩慢，抗病毒治療前要充分評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)和效益，根據(jù)患兒疾病現(xiàn)狀優(yōu)選治療方案。

對(duì)于CHB兒童患者抗乙肝病毒治療的年齡界限及時(shí)機(jī)選擇，韓英等建議修改如下。比較符合國(guó)內(nèi)實(shí)際，可供參考：

（1）臨床上有肝硬化、乙肝相關(guān)性腎小球腎炎或合并感染HDV、HCV、HIV證據(jù)的CHB青少年和兒童均應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療，不論ALT水平、HBeAg狀態(tài)或HBVDNA水平如何。

（2）ALT升高[>1.5×正常值上限(ULN)]持續(xù)超過(guò)6個(gè)月，HBVDNA>2000IU/ml，腎臟功能正常的兒童患者治療指征與療程可參考成人患者，抗病毒治療應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，在與家長(zhǎng)進(jìn)行充分溝通并知情同意的情況下，酌情選用IFNα(2~17歲)、LAM(3個(gè)月~17歲)、TDF(12~17歲)、ETV(2~17歲)、ADV(12~17歲)與恩曲他濱(FTC，0~17歲)進(jìn)行抗病毒治療。>2歲的兒童且體重超過(guò)10kg可優(yōu)先考慮ETV，12歲以上兒童且體質(zhì)量超過(guò)35kg，可使用TDF。

（3）建議在考慮治療前，進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，以評(píng)估肝臟炎癥程度及肝纖維化分期。

（4）鑒于未能證明長(zhǎng)期治療的益處和啟動(dòng)治療可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)兒童患者通常不推薦抗病毒治療，除非有絕對(duì)治療指征，如有證據(jù)顯示嚴(yán)重肝臟疾病或進(jìn)展期肝臟纖維化或肝硬化，或即將發(fā)生或已發(fā)生明顯的肝功能失代償。

乙肝抗病毒的療程仍是一個(gè)尚有爭(zhēng)論的問(wèn)題，可參考成人。目前指南推薦，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固治療12個(gè)月可考慮停藥，但是不管使用哪種藥物或已經(jīng)鞏固治療多長(zhǎng)時(shí)間，停藥后都可能存在病毒反彈的風(fēng)險(xiǎn)。所以停藥后，至少每一年要每3個(gè)月隨訪一次，監(jiān)測(cè)病毒、ALT、臨床進(jìn)展等。

干擾素基本療程6個(gè)月，如考慮未應(yīng)答需繼續(xù)觀察6~12個(gè)月再考慮換用其他藥物。使用NAs治療的患兒，如果未實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg陰性CHB及肝硬化患兒需長(zhǎng)期接受NAs治療，并每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。在兒童患者，如何更好地平衡持續(xù)病毒抑制給患者帶來(lái)的益處與耐藥的風(fēng)險(xiǎn)值得進(jìn)一步研究。

總結(jié)

目前兒童乙肝抗病毒治療還有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步研究和解決，比如免疫耐受期患兒的抗病毒治療，需大規(guī)模的藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)。另外，年齡因素、病毒基因型等對(duì)抗病毒治療療效的影響需要進(jìn)一步評(píng)估，對(duì)于治療無(wú)應(yīng)答、耐藥以及特殊人群的抗病毒治療策略的優(yōu)化，需要多中心臨床研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

NAs有很好的病毒抑制作用，但在清除HBV的能力上略顯不足，可以結(jié)合免疫治療，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)聯(lián)合IFN治療或其他免疫治療，也可以通過(guò)一些新研發(fā)的抗HBV藥物對(duì)HBV cccDNA、HBsAg、HBeAg、HBcAg等多靶點(diǎn)進(jìn)行抑制。兒童時(shí)期疾病進(jìn)展緩慢，抗病毒治療前要充分評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)和效益，根據(jù)患兒疾病現(xiàn)狀優(yōu)選治療方案。

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