一、概述

    肺移植術(shù)是目前終末期肺疾病可選擇的唯一有效方法，已成為當(dāng)今器官移植領(lǐng)域和普胸外科界最有潛力的課題之一。目前全世界共完成單、雙肺移植20 000多例，且每年以1 500～2 000例的速度增長。我國肺移植起步很早，始于1979年，成功于1995年北京安貞醫(yī)院完成第一例單肺移植，1998年又完成了序貫式雙肺移植，此后發(fā)展迅速，據(jù)不完全統(tǒng)計，至今國內(nèi)至少已經(jīng)有25家醫(yī)院先后開展了肺移植，共完成200余例手術(shù)。我院2005年至今共完成20例。目前，國內(nèi)有肺移植患者存活三年以上的醫(yī)院十多家，術(shù)后患者肺功能明顯提高，生活質(zhì)量明顯改善。相信我國的肺移植必將與其他器官移植一樣，隨著我國的經(jīng)濟發(fā)展、醫(yī)療條件及人們思想觀念的進(jìn)步，在新世紀(jì)迎來一個快速發(fā)展的階段。

    二、外科手術(shù)的發(fā)展與現(xiàn)狀

    肺移植的成功開展始終伴隨著外科技術(shù)的進(jìn)步。支氣管吻合口并發(fā)癥是研究早期肺移植后死亡的主要原因，多倫多肺移植組發(fā)現(xiàn)生存超過2周的肺移植患者大多數(shù)死于支氣管吻合口瘺，經(jīng)研究證實大量激素的使用嚴(yán)重影響支氣管愈合。而Veith等證實了供肺支氣管的長度與支氣管吻合的合并癥有直接的關(guān)系，縮短供肺支氣管可以減少合并癥，匙狀吻合或在吻合口處用一個靜脈片可以防止血管吻合口狹窄，進(jìn)而又證實套入式支氣管吻合可以減少缺血性支氣管合并癥；同時應(yīng)用帶蒂大網(wǎng)膜包繞支氣管吻合口改善支氣管血運供應(yīng)，促進(jìn)吻合口愈合。此時新的抗排斥反應(yīng)抑制劑環(huán)孢霉素A（CsA）也開始應(yīng)用于臨床，進(jìn)一步減少了激素使用量。此后支氣管吻合口的問題不再是外科醫(yī)師的“噩夢”，目前支氣管吻合通常使用3-0～4-0 polypropylene 線端端縫合，然后用周圍組織加以包埋。

    相比較血管吻合進(jìn)展較為順利，目前研究認(rèn)為血管吻合遵循無創(chuàng)傷原則，要保證吻合口無張力、無扭轉(zhuǎn)，邊緣整齊。心房袖與肺靜脈可用4-0～5-0 polypropylene線內(nèi)膜對內(nèi)膜縫合，避免損傷血管內(nèi)膜，肺動脈直接外翻全層縫合即可。修肺過程中處理上腔靜脈時，要注意保護上肺靜脈，如果心房袖不夠，可用心包環(huán)形縫合替代。這種支氣管和血管的吻合方法是目前最為常用的方式。而術(shù)中和術(shù)后體外人工膜肺（ECOM）的應(yīng)用提高了手術(shù)的安全性，上海胸科醫(yī)院報道了5例植入一側(cè)肺后應(yīng)用ECOM明顯減低了移植另一肺過程中的肺水腫。

    我院也采用上述的方法，完成肺移植20余例，無一例出現(xiàn)支氣管瘺。結(jié)合自身的經(jīng)驗，我們認(rèn)為必須重視圍手術(shù)期處理，一方面加強營養(yǎng)支持和全身臟器功能的維護，另一方面要控制激素用量，特別是對于肺纖維化患者。在吻合過程中應(yīng)減少對支氣管，特別是膜部的暴力牽拉，同時要注意局部減低張力。而肺血管的吻合，除了上述國內(nèi)外經(jīng)驗之外，還必須強調(diào)術(shù)中個體化處理。體現(xiàn)在受體和供體局部解剖對應(yīng)合適、吻合張力和應(yīng)力適度，這要求必須預(yù)留足夠的供體心房袖和肺動脈。而術(shù)中經(jīng)食管超聲非常有意義，可以明確觀察到肺動、靜脈血流情況，我們認(rèn)為肺動脈吻合直徑＞0.8 cm是有益的。

    然而有必要提出，肺移植手術(shù)成功與否的問題不僅僅是單純外科手術(shù)技術(shù)的問題，取得目前的成功也不僅僅來自于局部處理的進(jìn)步。實際上得益于醫(yī)療整體水平和認(rèn)識的提高，普胸外科圍手術(shù)期處理、肺切除術(shù)前肺康復(fù)治療、胸部物理治療、呼吸監(jiān)護與治療以及免疫抑制藥物的研發(fā)等諸多方面近年來發(fā)展迅速，使人們在提高手術(shù)技術(shù)的同時，加強了肺移植患者的綜合治療，包括術(shù)前機體狀態(tài)的支持、肺康復(fù)合物理治療、術(shù)后呼吸機的調(diào)控、肺水腫的控制、免疫抑制藥物的合理化應(yīng)用等，才使這一困擾外科界近半個世紀(jì)的難題得以解決。但是由于國內(nèi)目前醫(yī)療水平極不平衡，因此盡管近年肺移植手術(shù)有量的提高，但在質(zhì)上還遠(yuǎn)不夠。主要體現(xiàn)在缺乏相應(yīng)的圍手術(shù)期、術(shù)中、術(shù)后等諸多規(guī)范，致使遠(yuǎn)期生存率低。

    1. 原發(fā)性移植肺功能喪失（PGD）和移植術(shù)后的排斥問題：PGD以往稱之為缺血再灌注損傷或原發(fā)性移植肺衰竭，其臨床癥狀標(biāo)志是頑固性低氧和胸部影像學(xué)顯示的彌漫性肺浸潤，是肺移植術(shù)后早期死亡的主要原因之一，10%～25%的肺移植患者發(fā)生PGD。發(fā)生PGD的患者在術(shù)后30 d內(nèi)死亡率是無PGD的8倍以上。2005年國際心肺移植工作小組 （ISHLT）提出了PGD分級標(biāo)準(zhǔn)，這項標(biāo)準(zhǔn)是基于PaO2/FiO2比值（P/F）和胸部影像學(xué)肺浸潤顯示肺水腫程度設(shè)計。Prekker等認(rèn)為P/F早期的變化趨勢可以預(yù)測移植術(shù)后90 d內(nèi)的病死率。

    PGD作為多種病理進(jìn)程的結(jié)果，大量的研究需要圍繞對肺移植過程中各個環(huán)節(jié)及其與PGD的作用關(guān)系進(jìn)行。缺血再灌注中氧離子激活產(chǎn)物是PGD的始動因素。吸入一氧化氮作為PGD預(yù)防的有效方法，可能促進(jìn)了肺換氣，但其預(yù)防性應(yīng)用是否具有明確的意義還有待研究。細(xì)胞外灌注液總體上更有利于PGD的預(yù)防，Perfadex液與移植后48 h低PGD發(fā)生率顯著相關(guān)。對明確的PGD的治療，目前尚無嚴(yán)格、系統(tǒng)的臨床試驗評估這一策略，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為治療模式類似于急性呼吸窘迫綜合征（**S），我們中心亦采用這一方式，應(yīng)用小潮氣量低牽張通氣可以避免機械性肺損傷，同時嚴(yán)格控制輸液量和速度以減少毛細(xì)血管滲漏，效果良好。ECMO用于肺移植后頑固低氧，特別是伴有循環(huán)不穩(wěn)定的患者，對于嚴(yán)重PGD患者，肺移植后不晚于7 d時，ECMO應(yīng)用具有明顯意義。

    急性細(xì)胞排斥（ACR）是肺移植術(shù)后常見的反應(yīng)，最常出現(xiàn)在術(shù)后第1年，約有90%的患者術(shù)后有不同程度的ACR發(fā)生，診斷主要依賴于纖維支氣管鏡的病理活檢。大量研究證實ACR的發(fā)生次數(shù)和嚴(yán)重程度與后期的梗阻性細(xì)支氣管炎綜合征（BOS）發(fā)生率呈顯著的正相關(guān)。ACR治療的特點是對單一的大劑量激素沖擊非常有效。慢性排斥反應(yīng)是肺移植術(shù)后長期生存的主要障礙。來自ISHLT一組1994年至2006年超過10 000例肺移植患者跟蹤隨訪資料顯示，2.5年內(nèi) 25%、5.6年內(nèi)50%的患者發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎（OB）/BOS；同時，術(shù)后第1年內(nèi)因BOS死亡患者＜5%，1～3年為27.6%，3～5年為30%，而5年后為26.5%。OB/BOS的發(fā)生非常復(fù)雜，涉及依賴和非依賴同種免疫、自身免疫樣通路等多種機制，涵蓋免疫調(diào)節(jié)的肺組織損傷、非同種免疫的損傷機制、肺組織纖維化等。OB/BOS一旦診斷明確，這一進(jìn)程就將持續(xù)進(jìn)展，表現(xiàn)出對治療的頑固抵抗，目前認(rèn)為其可能原因在于纖維化導(dǎo)致的肺組織重塑。近年研究認(rèn)為，外科醫(yī)生的“第一線防御”地位異常重要，在移植過程中就應(yīng)開始注意預(yù)防、減緩或消除不必要的異常重塑因素，減少移植手術(shù)相關(guān)性肺損傷（供體肺損傷、誤吸、創(chuàng)傷、通氣損傷、感染、缺血時間和再灌注損傷），因為這些損傷首先可以引起PGD，而PGD本身可能就是這一不斷重復(fù)損傷重塑環(huán)路的始作俑者。

    通常肺活量下降可以是肺移植患者慢性排斥的唯一表現(xiàn)，這在肺移植患者家庭中即可檢測。因而在肺移植中心，有必要強調(diào)術(shù)后支氣管鏡檢查的常規(guī)應(yīng)用。我們的經(jīng)驗支持這一觀點，這種檢查在術(shù)后隨訪過程中應(yīng)至少2～4個月進(jìn)行一次，以有效監(jiān)測排斥情況。對于免疫排斥的相關(guān)監(jiān)測，是現(xiàn)階段國內(nèi)的一個工作弱點。肺移植術(shù)后缺乏系統(tǒng)的隨訪監(jiān)測，而這一點已被國外研究證實具有明顯效果。由于國內(nèi)醫(yī)療整體環(huán)境的限制、醫(yī)療資源集中于大城市中心醫(yī)院，因此具體如何實施還有待于**與醫(yī)療機構(gòu)共同探索。

    2. 遠(yuǎn)期生存和預(yù)后：盡管肺移植術(shù)后存在感染、免疫排斥等諸多問題，但是作為終末期肺疾病患者唯一治療有效的方法，絕大部分患者多能夠獲得癥狀的改善、生存質(zhì)量和時間的提高，患者的整體機體狀態(tài)和心理情感等方面可以達(dá)到一種較為滿意的狀態(tài)，這種感受即使在出現(xiàn)了BOS之后仍持續(xù)好于術(shù)前。然而與其他實質(zhì)性臟器移植相比較，如心、肝、腎等的中位生存期在10年左右，肺移植的中位生存期仍是較低的，在5年左右。來自2007年ISHLT的資料顯示，總體上1年生存率為78%、3年為62%、5年為50%、10年為26%，而與1995年至1999年相比，2000年至2005年的1年和5年生存率均有提高，分別是52%和81%、47%和74%。2005年肺移植術(shù)開始使用新的肺分配系統(tǒng)（lung allocation system，LAS），這使肺移植的供體得到了更加合理的分配和使用，那些預(yù)計生存時間短、疾病進(jìn)展快的患者等候肺移植的時間明顯縮短。根據(jù)ISHLT 2006年的心肺移植指南，肺移植受體的選擇更加細(xì)化明確，包括了詳細(xì)的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。最佳的合適人群是年齡不超過65歲且無其他嚴(yán)重合并癥，同時具有良好的心理社會承受能力和經(jīng)濟條件者。絕對禁忌證包括肺外臟器功能不全、慢性活動性肝炎、艾滋病等。鑒于生存質(zhì)量和預(yù)期生存的期望，必須認(rèn)識到肺移植手術(shù)選擇時機的重要性，合適的時間選擇依賴于對存在疾病的認(rèn)識和判斷，對于特發(fā)性纖維化患者，由于進(jìn)展速度較快，因此手術(shù)時間相對早，而慢性阻塞性肺疾病（COPD）進(jìn)展相對慢，所以手術(shù)可以延遲。通常在預(yù)計壽命2～3年比較合適，這既滿足了術(shù)后預(yù)期生存的希望，又使患者有足夠的時間等待合適的供體。

    由于國內(nèi)成功開展肺移植整體較晚，因此目前尚無大規(guī)模遠(yuǎn)期生存報道。北京朝陽醫(yī)院肺移植中心目前的1年生存率為83.3%、2年為75%、3年為50%，圍手術(shù)期死亡率為20%，好于國內(nèi)報道的1年生存率約為50%，圍手術(shù)期死亡率為34.39%。這一方面可能是由于后者包括了一部分肺動脈高壓合并艾森曼格綜合征患者，另一方面也可能與我們采用了圍手術(shù)期綜合治療策略有關(guān)。慢性排斥依然是影響生存的主要問題。對于慢性排斥的早期發(fā)現(xiàn)非常重要，早期干預(yù)可以顯著影響預(yù)后，這一點對于國內(nèi)尤為重要，限于各方面原因，現(xiàn)階段缺乏適合國人的系統(tǒng)隨訪流程和制度，這在一定程度上是我國肺移植遠(yuǎn)期生存，特別是3年以上生存率低于國外的原因。

    根據(jù)目前國內(nèi)外基礎(chǔ)研究和臨床報道，OB/BOS是肺移植手術(shù)生存和預(yù)后的主要障礙，免疫抑制多年來始總是一個難點。在不斷深入探討免疫機制和標(biāo)記物、研發(fā)新藥物的同時，進(jìn)一步評估目前和以后應(yīng)用的免疫抑制藥物有效性的多中心研究，一方面必須克服同種患者中區(qū)域間、不同中心間的差異，另一方面也要強調(diào)不同種屬人群的個體化不同。預(yù)計將來的治療策略應(yīng)該包括減緩和阻斷移植術(shù)后肺組織損傷-異常重塑的目的，損傷的起始是在供肺獲取，其后經(jīng)過移植手術(shù)過程及急性排斥、慢性排斥。因此，對于移植小組來講，每一步治療都參與了免疫和非免疫進(jìn)程，影響總體預(yù)后。這一方面國內(nèi)研究嚴(yán)重不足，主要是缺乏多中心的聯(lián)合研究，實際上國內(nèi)醫(yī)療資源的集中反而有利于互相支持開展這一領(lǐng)域的臨床和基礎(chǔ)工作。通過多中心的聯(lián)合研究可以制定適合國人的肺移植注冊標(biāo)準(zhǔn)、圍手術(shù)期處理規(guī)范、術(shù)中處理和術(shù)后支持規(guī)范以及系統(tǒng)隨訪監(jiān)測等，以解決嚴(yán)重限制國內(nèi)學(xué)科發(fā)展的關(guān)節(jié)。所幸目前國內(nèi)各家醫(yī)療中心已經(jīng)意識到了相關(guān)問題，并開始著手研究，北京朝陽醫(yī)院肺移植中心和北京安貞醫(yī)院、衛(wèi)計委中日友好醫(yī)院已經(jīng)聯(lián)合對這一領(lǐng)域的相關(guān)問題進(jìn)行探討。相信在將來會有更大規(guī)模的中心協(xié)作，推動我國肺移植更上一個臺階。（侯生才，苗勁柏）