一氧化氮(nitricoxide,NO)是20世紀(jì)90年代醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域中最重要的“明星分子”。作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的多功能生物信號(hào)分子,具有獨(dú)特的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性。自1986年P(guān)almer等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)的具有擴(kuò)血管作用的因子-內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(endothelium-derived relaxing factor,EDRF),本質(zhì)就是一氧化氮(NO)以來(lái),醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域展開了對(duì)一氧化氮(NO)全面、系統(tǒng)和深入的研究,發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)正常生理功能調(diào)節(jié)和許多疾病發(fā)生中起著十分重要的作用。一氧化氮(NO)能調(diào)節(jié)女性生殖過(guò)程,如排卵、著床、維持妊娠、調(diào)節(jié)分娩、調(diào)控月經(jīng)周期等。一氧化氮合酶( nitricoxide synthase,NOS) 作為一氧化氮(NO)生成的關(guān)鍵因素,對(duì)其生理功能的發(fā)揮起著非常重要的作用,現(xiàn)已證實(shí)NOS分布于多種組織和細(xì)胞中,調(diào)節(jié)各種生理、病理過(guò)程,現(xiàn)將一氧化氮(NO)與生殖研究進(jìn)展綜述如下。
1.一氧化氮(NO)的性質(zhì)、產(chǎn)生及其合成
一氧化氮(NO)是迄今為止在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)氣體性信息分子。是哺乳動(dòng)物中最小、最輕的具有獨(dú)特理化性質(zhì)和生物學(xué)活性的信息和效應(yīng)分子,是傳遞神經(jīng)信息、調(diào)節(jié)血壓以及機(jī)體防御等一系列生命活動(dòng)必不可少的生物信使。它是通過(guò)與含鐵酶類結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)功能的。 一氧化氮(NO)是由1個(gè)氮(N)原子和1個(gè)氧(O)原子構(gòu)成的極性分子,是無(wú)電荷的自由基分子,既能提供孤對(duì)電子,也能接受電子,具有酸堿性。NO常溫下呈氣態(tài),不穩(wěn)定,有毒性。其分子質(zhì)量小,結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,易溶于水及脂肪,容易彌散通過(guò)細(xì)胞膜,可在細(xì)胞內(nèi)外自由擴(kuò)散,化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定,常規(guī)為一種氧自由基,能迅速與氧分子、超氧化陰離子及過(guò)氧化氫等反應(yīng)而失活。NO的半衰期很短,約5-10秒,很快分解成代謝終產(chǎn)物如羥自由基(·OH-),二氧化氮自由基(一氧化氮(NO)2·)。在中性PH的生理?xiàng)l件下,一氧化氮(NO)與氧、超氧離子以及Fe2+、Cu2+等結(jié)合發(fā)揮功能。
在體內(nèi),一氧化氮(NO)的生成可通過(guò)內(nèi)源性和外源性兩種途徑。內(nèi)源性NO的生成是在NO合成酶系統(tǒng)(NOS)的作用下,以左旋精氨酸(L-Arg)和分子氧為底物,經(jīng)過(guò)多步氧化還原反應(yīng)生成。外源性途徑是由某些硝基化合物如硝酸甘油等與體內(nèi)含巰基物質(zhì)反應(yīng),產(chǎn)生一種不穩(wěn)定的S-亞硝基硫醇,后者自行分解形成NO。一氧化氮(NO)合成后被氧化成NO2-,以NO2-/NO3-的形式存在于細(xì)胞內(nèi)外液中,NO從而失去活性。
在內(nèi)源性一氧化氮(NO)的合成中,NOS是最重要的限速酶,目前已知有三種異構(gòu)體,神經(jīng)型(nNOS)和內(nèi)皮型(eNOS)又稱為原發(fā)型,為Ca2+依賴型,受鈣離子及鈣調(diào)蛋白的調(diào)節(jié),當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca 2+濃度升高時(shí)迅速被激活,產(chǎn)生生理濃度的NO介導(dǎo)一系列生理功能。誘導(dǎo)型NOS(iNOS)為非Ca2+依賴型,其激活不需要細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度的升高。巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、干細(xì)胞、肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞在受到多種刺激因素如外來(lái)抗原、脂多糖(LPS)、或細(xì)胞因子等刺激時(shí),通過(guò)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄合成iNOS,一經(jīng)表達(dá)即具催化活性及活性持續(xù)時(shí)間均遠(yuǎn)超過(guò)另兩種NOS異構(gòu)體,因而體內(nèi)高出生理濃度的NO一般是iNOS被激活的結(jié)果。
2.一氧化氮(NO)/NOS參與胚胎發(fā)育
以往有研究發(fā)現(xiàn)NO對(duì)胚胎發(fā)育有一定促進(jìn)作用,而NOS抑制劑則對(duì)胚胎發(fā)育有抑制作用。Biswas和Chwalisz在各自的研究中都發(fā)現(xiàn),NOS抑制劑可顯著阻滯胚胎的發(fā)育。在給予NOS的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的孕鼠的子宮及輸卵管中沖出的胚胎中發(fā)現(xiàn),其大多阻滯與細(xì)胞期。Gouge等研究NO在胚胎發(fā)育中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn),小鼠胚胎與NOS抑制劑L-硝基精氨酸一起培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn),第一天的鼠胚從單細(xì)胞發(fā)育至細(xì)胞不受影響,絕大多數(shù)的2細(xì)胞胚胎發(fā)育停滯;桑椹胚培養(yǎng)36小時(shí)仍不能發(fā)育至囊胚;所有囊胚均無(wú)孵出,并很快死亡。這一研究說(shuō)明,一氧化氮(NO)對(duì)于細(xì)胞胚胎至囊胚的發(fā)育都是至關(guān)重要的。
據(jù)報(bào)道,不同的NOS異構(gòu)體對(duì)胚胎的影響也有不同。單個(gè) NOS 基因敲除的小鼠植入前胚胎發(fā)育無(wú)異常,而雙基因(eNOS/iNOS, eNOS/nNOS ,iNOS/nNOS)敲除的小鼠胚胎在發(fā)育過(guò)程中最先損失。這說(shuō)明雖然鼠胚胎多種亞型的 NOS可以起代償作用, 胚胎自身產(chǎn)生 一氧化氮(NO)對(duì)于早期鼠胚發(fā)育是必需的。
Chen 等發(fā)現(xiàn)至少兩種 NOS(eNOS 和iNOS)在正常的鼠早期胚胎有表達(dá),其在囊胚期免疫染色強(qiáng)于2,4細(xì)胞期和桑椹胚。Tranguch 等也證實(shí)植入前各期鼠胚胎均有eNOS表達(dá),一氧化氮(NO)缺乏可抑制胚胎發(fā)育。但具體調(diào)節(jié)途徑尚不十分清楚。
3.一氧化氮(NO)與著床
胚胎著床發(fā)生于排卵后的特定時(shí)期,成功的胚胎植入取決于胚胎在子宮內(nèi)膜的黏附性和子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受性,這一過(guò)程受到一系列因素的精確調(diào)控。
著床過(guò)程需要血管滲透性增加以及囊胚著床部位子宮靜止。一氧化氮(NO)是重要的內(nèi)皮源性的血管擴(kuò)張劑和平滑肌松弛劑,早有研究發(fā)現(xiàn),NO可擴(kuò)張子宮動(dòng)脈和維持妊娠子宮靜止,但一氧化氮(NO)促進(jìn)著床發(fā)生的最主要機(jī)制在于促使子宮內(nèi)膜的蛻膜化,NO/NOS系統(tǒng)可能通過(guò)作用于子宮內(nèi)膜的血管系統(tǒng)而在蛻膜反應(yīng)中發(fā)揮作用,通過(guò)一氧化氮(NO)強(qiáng)大的血管舒張作用,以及子宮內(nèi)膜血管通透性的增加而促進(jìn)著床的發(fā)生。研究人員采用多種技術(shù)檢測(cè)了子宮內(nèi)膜NOS的表達(dá)及活性,均發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜iNOS和eNOS在分泌期時(shí)表達(dá)增強(qiáng),而且在胚胎著床部位表達(dá)增加,分泌中期正是胚胎著床的時(shí)期,此時(shí)一氧化氮(NO)的增加,有利于著床部位血管擴(kuò)張、血管通透性增加以及平滑肌的松弛。
Chwalisz等研究發(fā)現(xiàn)NOS抑制劑可明顯抑制子宮內(nèi)膜的蛻膜化從而影響胚胎的著床過(guò)程。人們?cè)趧?dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)給予NOS的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑可使著床前胚胎數(shù)減少。Biswas等人在不同的妊娠期給予大鼠L-NAME,發(fā)現(xiàn)在妊娠3-5天,給2.5-3.5mg的L-NAME可完全抑制著床的發(fā)生,并且這種抑制作用可以被硝普鈉(一種NO的供體)所抵消,這一點(diǎn)說(shuō)明L-NAME完全是通過(guò)抑制NO的產(chǎn)生而抑制著床的(也可通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮素(ET)以及前列腺素產(chǎn)生而發(fā)揮作用。
總之,NOS/NO是近年婦產(chǎn)科生殖生育領(lǐng)域研究的一個(gè)新熱點(diǎn)。已有大量資料顯示,NOS/NO 參與妊娠維持、分娩發(fā)動(dòng)、卵泡發(fā)育、排卵及胚胎著床。但目前對(duì)于 一氧化氮(NO)在胚胎發(fā)育及著床過(guò)程中的具體作用機(jī)制尚不十分清楚,仍需進(jìn)一步研究。
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