2015年ASCO年會于5月29日—6月2日在美國芝加哥召開。芝加哥時間6月1日下午3:39-3:51在頭頸癌口頭報告專場上，芝加哥大學(xué)NHC項目負責(zé)人Tanguy Seiwert教授發(fā)表一項KEYNOTE-012擴展隊列研究，以評估pembrolizumab治療進展期頭頸部鱗癌的療效和安全性。

    一項132例患者的研究表明，pembrolizumab免疫治療對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌（NHC）患者有效。這些發(fā)現(xiàn)可能填補更好治療這類疾病未能滿足的需要。

    總體而言，57%的患者表現(xiàn)出某些腫瘤縮小，24.8%的患者腫瘤大小有顯著下降即所謂的部分或完全響應(yīng)。Pembrolizumab在一大部分患者亞組包括HPV-陽性和HPV-陰性的NHC患者中存在活性。

    “我們觀察到的療效是顯著的——當(dāng)以響應(yīng)進行衡量時，pembrolizumab似乎是唯一靶向治療西妥昔單抗療效的約兩倍。不和EGFR-抑制劑一樣，在本屆會議上提交的數(shù)據(jù)顯示在HPV-陽性腫瘤中療效不佳，pembrolizumab在HPV-陽性和HPV-陰性腫瘤中均有相似活性水平，”主要研究作者Tanguy Seiwert（芝加哥大學(xué)NHC項目負責(zé)人，醫(yī)學(xué)副教授）說。“我們非常希望，免疫治療將會改變我們治療頭頸癌的方式。”

    NHC是美國和世界范圍內(nèi)第六大最常見癌癥。復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性NHC是無法治愈的，而且?guī)淼念A(yù)后較差，中位總生存期約10——12個月。

    標(biāo)準(zhǔn)初始治療包括以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療聯(lián)合或者不聯(lián)合西妥昔單抗（唯一批準(zhǔn)的NHC靶向治療）。二線方案包括甲氨蝶呤，多西他賽，和西妥昔單抗。只有10——13%的患者對單藥西妥昔單抗響應(yīng)，近期數(shù)據(jù)表明西妥昔單抗在HPV-陽性腫瘤的療效可能與HPV-陰性腫瘤療效不一樣。雖然化療可能有效，但它也有明顯的副作用。

    在本項研究中，132例復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞頭頸癌患者接受200mg pembrolizumab固定劑量，每三周一次靜脈注射。這些患者中，59%的之前接受過兩種或多種治療。未能入選這項研究的患者以PD-L1狀態(tài)（一種候選生物標(biāo)志物，可預(yù)測對PD-1/PD-L1免疫治療響應(yīng)，例如pembrolizumab）為基礎(chǔ)。

    大多數(shù)患者（57%）表現(xiàn)出腫瘤大小有所下降。總客觀緩解率是24.8%（HPV-陰性患者：26.3%,HPV-陽性患者：20.6%）。

    “值得注意的是，緩解率可能低估患者的獲益比例，最終我們需要評估生存期。我們從免疫治療經(jīng)驗較多的其他疾病獲知，病情穩(wěn)定或即使最初經(jīng)歷疾病進展的患者一旦接受免疫治療最終可能變?yōu)殚L期生存期的獲益，”Seiwert教授指出。

    Pembrolizumab耐受性良好，嚴(yán)重副作用發(fā)生在不到10%的患者中。最常見的副作用是疲勞，皮疹，和瘙癢；更為嚴(yán)重的免疫相關(guān)副作用諸如肺部（肺炎）和結(jié)腸（結(jié)腸炎）的炎癥，在很小的一部分患者可觀察到。

    兩項正在進行的III研究在復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性頭頸癌暗中對pembrolizumab vs 標(biāo)準(zhǔn)治療進行評估。

    該項研究接受來自默沙東的資助。

    ASCO觀點：

    這是又一個令人激動的例子，PD-1免疫治療可能比現(xiàn)有藥物更好并更可靠地發(fā)揮作用，而且副作用更少。應(yīng)答患者的多樣性比任何之前的臨床試驗都要多。但是我們?nèi)匀恍枰笮偷难芯?，和較為長期的隨訪，以評估這一治療對患者生存期的影響。

    ——ASCO專家Gregory A. Masters, MD, FACP, FASCO摘要簡介：

    Pembrolizumab （MK-3475）是一種人源化單克隆抗體，通過阻斷PD-1與其配體PD-L1 、PD-L2結(jié)合，促進腫瘤特異效應(yīng)T細胞發(fā)揮作用。KEYNOTE 012（NCT01848834）研究證明在PD-L1高表達的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者中，使用pembrolizumab治療（10 mg/kg,使用間隔2周）的緩解率可達到20%.在此基礎(chǔ)上研究者開展了更大規(guī)模的KEYNOTE 012擴展隊列研究。該研究中所有患者均每次接受200 mg pembrolizumab,間隔時間為3周，不考慮PD-L1配體的表達情況。現(xiàn)將研究初步結(jié)果報告如下。

    方法：不考慮PD-L1表達情況和HPV存在狀態(tài)，所有頭頸部鱗癌的患者均每3周靜脈給予200 mg pembrolizumab,每8周進行一次影像學(xué)檢查進行評估。主要研究終點為總緩解率（ORR），采用評價標(biāo)準(zhǔn)為RECIST 1.1.次要終點包括無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。不良反應(yīng)事件（AEs）依據(jù)CTCAE v4進行評估。PD-L1使用免疫組化方法進行檢測。

    結(jié)果：研究納入132例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部腺癌的患者。平均年齡58.9歲（標(biāo)準(zhǔn)差9.7歲）。男性占83.3%.56.8%復(fù)發(fā)性患者接受了≥二線治療。73/132例患者（55.3%）仍在治療中。在這132例患者中，有治療后影像學(xué)結(jié)果或因疾病進展或藥物不良事件在影像學(xué)檢查前停止治療的患者共99例。這些患者被用于分析pembrolizumab初步療效。

    結(jié)果顯示依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，總緩解率為18.2%（95% 置信區(qū)間， 11.1-27.2）。其中18例部分緩解，31.3%的患者病情穩(wěn)定。生物標(biāo)記物分析仍在進行，結(jié)果將在以后展示。132例患者中47%出現(xiàn)藥品不良事件，7.6%出現(xiàn)3級及以上藥品不良事件。最常見的藥品不良事件包括疲勞（12.1%）、食欲減退（6.8%）、發(fā)熱（6.1%）和皮疹（5.3%）。

    結(jié)論：Pembrolizumab（每次200 mg,間隔3周給藥）耐受性良好，而且治療復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌總緩解率達到18.2%,有一定臨床意義。

    閱讀原文摘要

    Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients （pts） with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck （SCCHN）： Preliminary results from KEYNOTE-012 expansion cohort.（Abstract LBA6008）Authors:Tanguy Y. Seiwert, Robert I. Haddad,et al.

    Session Type:Oral Abstract Session

    Background:Pembrolizumab （MK-3475） is a humanized monoclonal antibody that blocks interaction of PD-1 with its ligands, PD-L1 and PD-L2, thereby promoting activity of tumor-specific effector T cells. KEYNOTE 012 （NCT01848834） had previously demonstrated clinical activity of pembrolizumab 10 mg/kg every 2 weeks in patients （pts） with recurrent/metastatic SCCHN enriched for PD-L1–positive tumors with a response rate of 20%. We now report on the larger SCCHN expansion cohort of KEYNOTE 012, irrespective of biomarker status using a 3-weekly fixed dose.

    Methods:Pts with advanced SCCHN irrespective of PD-L1 expression or HPV status received a fixed dose of 200 mg pembrolizumab, intravenously, every 3 weeks. Pts were evaluated every 8 weeks with radiographic imaging. The primary end point was overall response rate （ORR） per investigator assessment （RECIST 1.1）。 Secondary objectives included progression-free survival （PFS） and overall survival （OS）。 Adverse events （AEs） were assessed according to CTCAE v4. PD-L1 was assessed retrospectively by immunohistochemistry.

    Results:132 pts with recurrent/metastatic SCCHN were enrolled. Mean （SD） age was 58.9 （9.7） years; 83.3% were male; 56.8% had ≥ 2 lines of therapy for recurrent disease. 73/132 pts （55.3%） remain on treatment. Out of 132 treated pts, 99 pts were available for this preliminary efficacy **ysis with a post-baseline scan or discontinued therapy prior to the scan due to clinical progression or AE. ORR （confirmed and unconfirmed） per RECIST 1.1 was 18.2% （95% CI, 11.1-27.2） with 18 partial responses and 31.3% with stable disease. Biomarker **ysis is ongoing and results will be presented. Drug-related AEs of any grade occurred in 47% of all enrolled pts, and drug-related grade ≥ 3 AEs occurred in 7.6%. The most common drug-related AEs （ ≥ 5%） of any grade were fatigue （12.1%）， decreased appetite （6.8%）， pyrexia （6.1%）， and rash （5.3%）。

    Conclusions:Pembrolizumab given at a fixed dose of 200 mg every 3 weeks was well tolerated and demonstrated a clinically meaningful ORR of 18.2% in pts with recurrent/metastatic SCCHN.