8p11骨髓增殖綜合征(EMS)是一種少見(jiàn)的非典型骨髓增殖性疾病(aMPD)，它的特點(diǎn)有：是一種伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的骨髓增殖性腫瘤；多數(shù)為合并T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病的淋巴結(jié)?。煌ǔ＿M(jìn)展為急性髓系白血病(AML)；易位和互換發(fā)生于8p11染色體。

     患者同時(shí)有髓系和淋巴系增生，提示病變起源于造血干細(xì)胞，其骨髓和外周血及淋巴組織中的淋巴細(xì)胞均可檢測(cè)到相同的染色體易位，也證明病變起源于造血干細(xì)胞，因此EMS也稱為干細(xì)胞白血病/淋巴瘤綜合征(SCLL)、非典型慢性髓系白血病、慢性粒一單核細(xì)胞白血病(CMML)、侵襲性骨髓增生綜合征非特指型以及伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤等。現(xiàn)將近年來(lái)對(duì)于EMS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1EMS發(fā)病情況及臨床表現(xiàn)

     EMS早在二十世紀(jì)七八十年代就有報(bào)道，但是那時(shí)對(duì)于此病的細(xì)胞遺傳學(xué)機(jī)制和分子學(xué)特性尚不清楚。1977年，Manthorpe等報(bào)道了1例外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、骨髓粒細(xì)胞增多合并T-淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者。1979年，Kjeldsberg等報(bào)道了3例合并縱隔淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的患者，后進(jìn)展為AML。

     Catovsky等于1980年報(bào)道了7例表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多合并前體T或B細(xì)胞白血病/淋巴瘤的患者，其中3例骨髓檢查證實(shí)為髓系腫瘤。

     后來(lái)Abmzzo等1992年報(bào)道了3例伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的T細(xì)胞淋巴瘤，這些患者隨后發(fā)展為AML或骨髓增生異常綜合征(MDS)/骨髓增殖性腫瘤(MPN)，其中1例患者用傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)方法檢測(cè)到了t(8；13)染色體異常。“8p11EMS”這個(gè)定義是由Macdonald等在1995年的一篇綜述中正式提出的。

     2008年WHO將它劃分為造血組織和淋巴系統(tǒng)腫瘤，至此EMS被定義為“伴有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFRl)基因異常的髓系和淋巴系腫瘤”，歸人“伴有嗜酸眭粒細(xì)胞增多及PDGFRA、PDGFRB或FGFRl異常表達(dá)的髓系和淋巴系腫瘤”。

     EMS可發(fā)生于任何年齡，男性稍多于女性。就診時(shí)多表現(xiàn)類似慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，或類似CMML，或以淋巴結(jié)腫大就診，或因上呼吸道梗阻就診。有的患者初診時(shí)因紅系明顯增生而診斷為真性紅細(xì)胞增多癥(PV)，也有在急變期或在常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增高而就診者。

     因此，臨床上主要應(yīng)與CML、CMML、PV等MPN以及淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(LBL)等相鑒別，鑒別依據(jù)主要為EMS多伴有嗜酸粒細(xì)胞增多及發(fā)生于8p11染色體上的FGFRl的基因突變。

     此外，EMS還應(yīng)與慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(CEL)鑒別，2008年WHO提出應(yīng)重視CEL中伴有PDGFRA、PDGFRB或FGFRl重排的髓系/淋系腫瘤伴嗜酸粒細(xì)胞增多，將無(wú)這些異常但有其他克隆性異常的CEL定義為CEL不另分類(CEL．NOS)。

     主要臨床表現(xiàn)為高代謝癥狀、發(fā)熱、疲乏無(wú)力、體質(zhì)量下降、盜汗等。實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)有：

     (1)多數(shù)患者外周血白細(xì)胞顯著增高，有不同程度的核左移，并可見(jiàn)不等量的原始細(xì)胞，一般少于5％，部分在急變期就診的患者外周血可見(jiàn)多量的原始細(xì)胞。

     (2)中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)積分在多數(shù)患者中降低。

     (3)嗜酸性粒細(xì)胞增多，見(jiàn)于90％以上的患者，并可見(jiàn)幼稚的嗜酸性粒細(xì)胞，骨髓中也有明顯的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，一般無(wú)嗜堿性粒細(xì)胞增多。

     (4)骨髓中髓系細(xì)胞增生，可見(jiàn)各階段的粒細(xì)胞，有或無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞增多，在某些病例，尤其是伴有t(8;9)者中可見(jiàn)到血小板減少和單核細(xì)胞增多，很像CMML，有的患者紅系細(xì)胞明顯增生以致診斷為PV。

     (5)很多患者會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)病，淋巴結(jié)活組織檢查通常提示LBL，大多數(shù)為T(mén)細(xì)胞來(lái)源，也可為B細(xì)胞性，并可伴有髓樣化生，少數(shù)也可以為粒細(xì)胞肉瘤，有些無(wú)淋巴結(jié)病的患者可表現(xiàn)為急性B淋巴細(xì)胞白血病(B—ALL)或CML樣MPD。約60％患者有肝脾大。

     EMS病程與CML相似，經(jīng)過(guò)慢性期和急變期。在慢性期以髓系細(xì)胞增生為特征，但仍可分化成熟，骨髓中原始細(xì)胞<5%。如無(wú)有效治療，患者很快進(jìn)展到急變期。

     目前無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)慢性期的持續(xù)時(shí)間，大多數(shù)患者會(huì)在診斷1～2年內(nèi)疾病進(jìn)展，中位轉(zhuǎn)化期是6～9個(gè)月左右，這與CML有很大不同，后者的慢性期多在2～7年。此病可進(jìn)展為急性白血病，通常為髓系或混合細(xì)胞來(lái)源，少數(shù)為T(mén)或B細(xì)胞來(lái)源。

     即使給予強(qiáng)烈化療，此病的預(yù)后也很差，少數(shù)接受了造血干細(xì)胞移植的患者可以維持長(zhǎng)期緩解狀態(tài)，EMS若不接受造血干細(xì)胞移植，中位生存期為12個(gè)月。EMS在急變過(guò)程中常出現(xiàn)其他核型改變，最常見(jiàn)的是+21?？傊珽MS是一種少見(jiàn)的預(yù)后較差的惡性血液系統(tǒng)疾病。

     2EMS分子生物學(xué)特點(diǎn)

     在分子水平，所有的患者都有包括發(fā)生于8p11染色體上的FGFRl基因突變，突變包括10種易位和1種基因插入，這些突變打破了FGFRl和一些伙伴基因的正常表達(dá)，導(dǎo)致了新的融合基因和嵌合體蛋白的出現(xiàn)，后者包括N-末端伙伴基因的一部分和FGFRl基因的C-末端，最早發(fā)現(xiàn)且最常見(jiàn)的伙伴基因是位于13q12染色體上的ZNFl98基因，融合基因的產(chǎn)生導(dǎo)致其表達(dá)產(chǎn)物的酪氨酸激酶活性組成性激活。

     這些不同的伙伴基因可以幫助FGFRl形成二聚體并激活，F(xiàn)GFRl酪氨酸激酶的活化在EMS的發(fā)病中起重要作用，導(dǎo)致參與腫瘤形成的下游信號(hào)通路的激活。

     現(xiàn)已知FGFR1通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡過(guò)程，這些途徑包括Ras-MAPK、P13K、PLC-γ和JAK-STAT，它們是FGFRI基因的天然磷酸化靶標(biāo)，在ZNFl98-FGFRI陽(yáng)性表達(dá)的細(xì)胞株中可以檢測(cè)到被磷酸化，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

     3EMS的治療進(jìn)展

     EMS是一種少見(jiàn)的惡性程度高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，尚無(wú)理想的治療方案，從已有的報(bào)道來(lái)看，與CML相似的是，化療無(wú)法徹底清除惡性克隆。除了造血干細(xì)胞移植外，其他治療方法大多不能阻止疾病進(jìn)展，常規(guī)化療可能暫時(shí)有效，但很快復(fù)發(fā)，大多數(shù)患者會(huì)死于持續(xù)存在的疾病或在復(fù)發(fā)后1．5年內(nèi)死亡。目前異基因造血干細(xì)胞移植是唯一有希望使EMS患者獲得長(zhǎng)期緩解的治療手段。

　3.1化療

     EMS的化療方法很多，在慢性期用羥基脲治療雖可使脾臟縮小，但不能消除其染色體異常，患者很快進(jìn)入急變期。此外，聯(lián)合化療如治療ALL、AML、MPN的方案，以及治療非霍奇金淋巴瘤的方案如CHOP、Hyper-CVAD等也常被應(yīng)用于EMS，但是，這些方法都不完善，最多取得部分緩解(PR)或未緩解(NR)，或達(dá)到短期的臨床緩解而有持續(xù)性的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。

     有報(bào)道1例患者進(jìn)展為B-ALL，接受了ALL的化療方案，從而重新回到了慢性期，然而骨髓里仍有t(8;13)陽(yáng)性細(xì)胞，第二次慢性期持續(xù)了4年，隨后因疾病復(fù)發(fā)死亡。

     有報(bào)道在48例EMS患者化療后27%達(dá)到完全臨床緩解，45%達(dá)到PR，28%無(wú)反應(yīng)，隨訪時(shí)間0～156個(gè)月(中位隨訪期11個(gè)月)，生存期2個(gè)月～5年，部分患者死于治療相關(guān)的并發(fā)癥，臨床隨訪45例患者，其中64%死于此病，20%帶病生存，16%無(wú)病生存，總生存時(shí)間為15個(gè)月。

     這45例患者中14例(31%)接受了骨髓或干細(xì)胞移植，其中12例(27%)是在急變后做的，2例(4%)是在急變前做的，急變后患者接受移植后的中位生存期為24個(gè)月(6～46個(gè)月)，與之形成鮮明對(duì)比的是，沒(méi)有接受移植患者的中位生存期是12個(gè)月(0～60個(gè)月)?？傊?，EMS急變后用急性白血病的化療方案治療效果差，雖可使患者回到慢性期，但很快復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后療效更差。

     3．2干擾素(IFN)的應(yīng)用

     用IFN-γ治療雖可達(dá)到持續(xù)數(shù)月的部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，但也不能消除異常克隆。Macdonald等觀察了1例EMS患者接受IFN聯(lián)合阿糖胞苷的治療方案后達(dá)到了細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，然而隨后進(jìn)展到了AML。

     Manthorpe等報(bào)道了1例42歲女性患者單用IFN-α(300萬(wàn)U每周3次)達(dá)到血液學(xué)和分子生物學(xué)緩解，隨訪2年仍然生存，在應(yīng)用IFN后3個(gè)月，患者感覺(jué)吞咽困難緩解，6個(gè)月后，血常規(guī)正常，無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大，骨髓中無(wú)幼稚細(xì)胞，8個(gè)月后達(dá)到分子生物學(xué)緩解，他們認(rèn)為IFN在治療早期EMS時(shí)可能有效。IFN在EMS治療中的作用尚需進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證。

     3.3靶向治療

     迄今為止，還沒(méi)有像CML那樣有理想的靶向治療藥物應(yīng)用于EMS。體外實(shí)驗(yàn)提示有t(8；22)異常的患者體內(nèi)異常的融合基因?qū)σ榴R替尼不敏感，因此誕生了一系列的其他一些小分子復(fù)合物用于靶向治療EMS，如PKC412(midostaurin)、SU5402以及TKl258，其他小分子靶向藥物，如SU5404、SU6668、PDl73074，它們可以靶向綁定于FGFRIATP區(qū)域，特異性抑制ZNFl98-FGFRl轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的生長(zhǎng)。

     靶向ZNFl9-FGFRl融合基因的小分子酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)為治療EMS帶來(lái)了希望。Chen等研究發(fā)現(xiàn)小分子酪氨酸激酶抑制劑PKC412能有效地抑制ZNFl98-FGFRl的酪氨酸激酶活性及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中受體的活性，它能抑制轉(zhuǎn)染了ZNFl98-FGFRl的Ba／F3細(xì)胞的增生。

     此外，PKC412治療ZNFl98-FGFRl介導(dǎo)產(chǎn)生疾病的老鼠，發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)其存活期。Chen等還用PKC412治療了1例t(8;13)(p11;q12)的患者，發(fā)現(xiàn)同樣能延長(zhǎng)患者生存期。

     兩個(gè)個(gè)案分別報(bào)道了用PKC412和索拉菲尼治療EMS，但是都沒(méi)能提供能夠確實(shí)降低FGFRl基因表達(dá)的證據(jù)。TKl258是一種多靶向酪氨酸激酶抑制劑，在I期臨床研究中，發(fā)現(xiàn)它能治療很多種惡性腫瘤，而且能抑制STATS的磷酸化，Chase等研究發(fā)現(xiàn)TKI258能抑制ZNFl9-FGFRl轉(zhuǎn)染的Ba／F3細(xì)胞株的酪氨酸激酶活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并能強(qiáng)烈抑制EMS患者細(xì)胞爆式集落單位的形成，體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)TKl258有活性。

     ponatinib(AP24534)是一種口服的能夠抑制多種蛋白表達(dá)如ABL、FGFRl、FLT3、KIT和PDGFRA等的靶向藥物，已經(jīng)被應(yīng)用于包括CML和bcr-abl陽(yáng)性ALL的臨床試驗(yàn)。Chase等應(yīng)用細(xì)胞株和原代細(xì)胞觀察了ponatinib的作用，與對(duì)照組相比，對(duì)于轉(zhuǎn)染了ZMYM2-FGFRl和BCR-FGFRl的Ba/F3細(xì)胞株。

     以及FGFRlOP2．FGFRl陽(yáng)性的KGlA細(xì)胞株（從5例EMS患者的骨髓中培養(yǎng)出來(lái)的原代細(xì)胞），用ponatinib處理后細(xì)胞存活率明顯降低，克隆性增生被抑制，在其中1例患者中，ponatinib減少了FGFRl融合基因的表達(dá)，進(jìn)一步研究提示ponatinib可以誘導(dǎo)凋亡、抑制FGFRl蛋白及其底物的磷酸化。

     這些結(jié)果說(shuō)明小分子酪氨酸激酶抑制劑靶向治療EMS患者ZNFl9-FGFRl融合基因是可行的，但是它們中還沒(méi)有一個(gè)正式被應(yīng)用于臨床。隨著分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及基因組學(xué)的發(fā)展，相信會(huì)有更多應(yīng)用于EMS的靶向藥物被發(fā)現(xiàn)，靶向治療仍是近期包括EMS在內(nèi)的惡性血液疾病的研究熱點(diǎn)。

     3.4造血干細(xì)胞移植(HSCT)

     迄今為止，只有HSCT可使患者達(dá)到完全緩解。從以往的研究來(lái)看，在EMS患者中進(jìn)行的HSCT包括同胞全合、非血緣全合、非血緣部分相合、臍帶血移植等，自體干細(xì)胞移植由于其復(fù)發(fā)率高的問(wèn)題，在EMS中應(yīng)用不多。

     Kim等報(bào)道了一例患者診斷為EMS后接受了化療(阿糖胞苷、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿和**)，接下來(lái)該患者接受了異基因HSCT，骨髓染色體證實(shí)轉(zhuǎn)化為正常核型46，XY。

     Goradia等報(bào)道了1例39歲患者確診為EMS后，接受了2.5個(gè)療程的Hyper-CVAD方案化療，效果不佳，后接受了Lasonregimen計(jì)劃(為成年人ALL制定的包括5個(gè)階段的化療計(jì)劃：誘導(dǎo)化療、早期強(qiáng)化治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防和維持治療、晚期強(qiáng)化治療以及鞏固治療)，患者達(dá)到了一個(gè)較理想的PR，接下來(lái)該患者接受了HLA全合同胞異基因HSCT，移植后發(fā)生了皮膚的排異及深部靜脈血栓，移植后2個(gè)月白血病在髓內(nèi)及中樞內(nèi)復(fù)發(fā)，最終于確診14個(gè)月后死亡。

     最近的1例報(bào)道是Dolan等1251治療的1例8歲EMS患者，因反復(fù)發(fā)熱、末端肢痛、皮疹4個(gè)月就診，抗生素治療效果不佳，并出現(xiàn)血小板和白細(xì)胞增多、心包積液，用羥基脲治療后效果不佳，后接受了1名無(wú)關(guān)供者的干細(xì)胞移植，雖然出現(xiàn)過(guò)移植相關(guān)并發(fā)癥，但是該例患者目前已知無(wú)病生存4.5年。

     迄今最詳盡的1例是由Larosa等報(bào)道的1例復(fù)發(fā)的EMS患者進(jìn)行的雙臍帶血(doublecordblood)移植，這是1例患者于2004年因“脾臟和外周淋巴結(jié)累及(病理學(xué)證實(shí)為表達(dá)B細(xì)胞的T細(xì)胞表型)，乳酸脫氫酶(LDH)水平及外周血白細(xì)胞增高”而就診的37歲患者，在其骨髓和淋巴結(jié)中均檢測(cè)到了t(8;13)(p11;q12)染色體易位，分子生物學(xué)方法檢測(cè)到了融合轉(zhuǎn)錄本ZNFl98(FIM)-FGFRl的存在，此例患者接受了4個(gè)療程的ACBVP方案化療(**、長(zhǎng)春地辛、多柔比星、博來(lái)霉素、環(huán)磷酰胺)，3個(gè)月后達(dá)PR。

     此患者接受了雙臍帶血移植(兩份臍血干細(xì)胞分別是4/6及6/6相合)。預(yù)處理方案包括氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺及分割全身照射(TBI)，移植后證實(shí)CBUl和CBU2的成活率分別為35％和74％。移植后沒(méi)有產(chǎn)生>2級(jí)的毒性，中性粒細(xì)胞植活(>1×109/L)時(shí)間為+40d，血小板植活(>50×109/L)時(shí)間為+30d，隨訪5年未發(fā)生明顯急性及慢性移植物抗宿主病(GVHD)，此患者在移植后12個(gè)月重返工作崗位，在+360d時(shí)檢測(cè)到完全分子學(xué)緩解，且一直維持完全緩解。

     他們認(rèn)為部分相合的雙臍血干細(xì)胞移植與單份臍血干細(xì)胞移植相比，預(yù)后更好，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小，移植物抗白血病(GVL)效果好，原因可能是由于兩份CBU中HIADRBl相合，干細(xì)胞移植后早期淋巴細(xì)胞恢復(fù)與顯著的GVL效應(yīng)而無(wú)伴隨的GVHD有關(guān)，早期淋巴細(xì)胞恢復(fù)降低了白血病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而提高了生存率。

     4結(jié)語(yǔ)

     EMS是一種少見(jiàn)的預(yù)后較差的惡性血液系統(tǒng)疾病，發(fā)病年齡跨度較大，容易誤診、漏診，診斷需要結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)，另外診斷EMS時(shí)需分清疾病的分期(慢性期或急變期)，目前EMS的預(yù)后仍較差，單純依靠化療效果較差，雖然很多實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示新的靶向藥物對(duì)于EMS的治療極有應(yīng)用前景，但尚未正式應(yīng)用于臨床，目前能夠有希望治愈EMS的手段仍為骨髓或外周血干細(xì)胞移植，但移植后復(fù)發(fā)仍是困擾人們的一大難題，如何優(yōu)化移植方案、兼顧移植后GVL效應(yīng)及GVHD預(yù)防，仍值得進(jìn)一步探討。