膜增生性腎小球腎炎又名系膜毛細血管性腎小球腎炎，可由多種致病因素導致，光鏡下較常見的病理改變?yōu)橄的ぜ毎拖的せ|彌漫重度增生，可插入到腎小球基底膜和內(nèi)皮細胞之間，使毛細血管袢呈“雙軌征”.腎小球可呈分葉狀改變，故又稱為分葉性腎炎。

    其發(fā)病機制是由于免疫球蛋白、補體因子或者二者共同在腎小球系膜內(nèi)以及沿腎小球毛細血管壁沉積所致。膜增生性腎小球炎 最常見于兒童，但也可發(fā)生在其他任何年齡的人群中。

    臨床上患者常常表現(xiàn)為腎病綜合征、高血壓、腎小球源性血尿以及進行性腎功能損害，血清中補體濃度[C3 和（或）C4] 常降低。膜增生性腎小球炎的臨床表現(xiàn)及病程具有高度的變異性，從良性、緩慢進展到迅速進展表現(xiàn)不一。

    臨床表現(xiàn)的多樣性是由于疾病發(fā)病機制的不同以及進行腎活檢病理診斷的時機不同所致。腎臟損害的程度也呈多樣性，可伴或不伴高血壓。疾病早期腎活檢顯示為增生性病變的患者，臨床表現(xiàn)多為腎小球腎炎，而腎活檢表現(xiàn)為新月體性膜增生性腎小球炎的患者，可能表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎。

    相反，腎活檢標本中同時存在修復和硬化等進展期病變的患者，更可能表現(xiàn)為腎病綜合征。典型的膜增生性腎小球炎患者常常同時具有急性腎炎綜合征與腎病綜合征的特點，即所謂的腎炎性腎病綜合征。

    根據(jù)電子顯微鏡下的所見，在傳統(tǒng)上，將膜增生性腎小球炎 分類為原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性；原發(fā)性又被進一步分為三種類型：Ⅰ型 膜增生性腎小球炎、Ⅱ型膜增生性腎小球炎、Ⅲ型膜增生性腎小球炎。但這一分類方**被新的免疫病理學分類方法所取代。

    Ⅰ型膜增生性腎小球炎可見內(nèi)皮下和系膜區(qū)由免疫球蛋白和（或）C3 組成的電子致密物沉積，且常繼發(fā)于慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；Ⅱ型膜增生性腎小球炎表現(xiàn)為由多種補體組成的電子致密物在基底膜內(nèi)沉積，因而也被稱作“致密物沉積病”.遺傳性或獲得性補體調(diào)節(jié)蛋白異常是其獨特的病因。

    Ⅲ型膜增生性腎小球炎同樣被認為是由于腎小球基底膜異常和電子致密物沉積造成的，免疫病理學表現(xiàn)為IgG和（或）補體C3 在腎小球上皮下的沉積。僅有C3 沉積的膜增生性腎小球炎又被稱為“C3 腎小球腎炎”.

    膜增生性腎小球炎 的治療高度依賴于明確其潛在病因，C3 腎炎因子作為一種針對C3bBb 的自身抗體，可能參與了Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型膜增生性腎小球炎以及C3 腎小球腎炎的發(fā)病。

    對于原發(fā)性膜增生性腎小球炎，尚無有效治療方法，也缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學研究的證據(jù)。既往研究多集中在兒童患者，對于成人患者的治療經(jīng)驗不多。

    2012 年改善全球腎臟病預后（KDIGO）組織正式發(fā)布了腎小球腎炎臨床實踐指南，旨在促進執(zhí)業(yè)醫(yī)師對腎小球腎炎的規(guī)范治療。

    指南推薦的治療方法是基于系統(tǒng)回顧及相關的臨床試驗證據(jù)。循證證據(jù)的質量與等級的評估采用分級推薦的評估方法。筆者主要介紹KDIGO指南關于膜增生性腎小球腎炎治療的循證醫(yī)學證據(jù)以及治療的新進展。

    一、膜增生性腎小球炎的評估

    KDIGO指南推薦：病理改變（光鏡）為膜增生性腎小球炎的患者，在特殊治療前，應評估是否存在繼發(fā)性病因（未分級）。繼發(fā)性膜增生性腎小球炎的病因包括：慢性感染（特別是丙型肝炎病毒）、自身免疫性疾病（特別是狼瘡性腎炎）、單克隆免疫球蛋白?。ㄌ貏e是輕鏈沉積病和單克隆IgG病）、補體調(diào)節(jié)異常（特別是補體H因子缺乏）、慢性的和痊愈的血栓性微血管病等。

    特發(fā)性膜增生性腎小球炎最典型的超微結構表現(xiàn)為Ⅰ型膜增生性腎小球炎。特發(fā)性Ⅰ型膜增生性腎小球炎在發(fā)達國家很罕見，在發(fā)展中國家雖然發(fā)病率逐漸下降，但仍為腎病綜合征的一個相對常見的病理類型，特別是在那些地方性傳染病高發(fā)的地區(qū)。

    二、特發(fā)性膜增生性腎小球炎的治療

    （一）特發(fā)性膜增生性腎小球炎治療的循證醫(yī)學證據(jù)：

    許多關于特發(fā)性膜增生性腎小球炎 治療的早期報道可能無意中包括了繼發(fā)性膜增生性腎小球炎的病例。因此，在免疫發(fā)病機制逐漸得到認識的今天，必須極其謹慎地解釋這些研究的結果。

    為數(shù)不多的幾個治療兒童和成人特發(fā)性膜增生性腎小球炎 的隨機對照研究（randomised controlled trial, RCT）得到了矛盾的和極不確定的結果。許多已經(jīng)報道的臨床試驗設計有缺陷或者證明實質性差異的效力不足，因此作為“特發(fā)性”膜增生性腎小球炎治療推薦基礎的證據(jù)水平是非常低的。

    （二）KDIGO指南的治療推薦：

    建議成人和兒童特發(fā)性膜增生性腎小球炎 患者，如臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和進行性腎功能減退者，需接受口服環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合隔日或每日小劑量激素進行初始治療，療程不超過6個月（2D）。

    1.糖皮質激素：

    多項非對照研究和一項RCT研究表明，對兒童特發(fā)性膜增生性腎小球炎長期隔日應用糖皮質激素治療是有益的。一項在3 —— 4 年內(nèi)隔天使用激素的對照研究結果，顯示患者10 年時腎功能穩(wěn)定率在激素治療組顯著高于非治療組（61%比12%），但激素相關的副作用特別是高血壓也較為明顯。

    不過，這些研究包括的患兒既有Ⅰ型膜增生性腎小球炎、Ⅲ型膜增生性腎小球炎，也有致密物沉積病，這限制了所能獲得的結論。目前對于糖皮質激素用于成人特發(fā)性膜增生性腎小球炎的治療尚無系統(tǒng)評價?；仡櫺匝芯勘砻?，糖皮質激素治療對于成人特發(fā)性膜增生性腎小球炎無明確獲益，當然其療程也不如兒童患者長。

    在病情呈急速進展、腎活檢顯示新月體形成的患者，幾項小的非對照研究表明，大劑量糖皮質激素沖擊治療是有益的，無論是單用糖皮質激素，還是與硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合應用。

    2.細胞毒藥物及其他免疫抑制劑：

    免疫抑制療法經(jīng)常與大劑量靜脈或口服激素合用，但其益處從未被RCT 研究證實過。然而，短期隨訪的小的觀察性研究提示其有效，主要是對那些病情急速進展多伴有廣泛新月體形成的患者，或那些呈持續(xù)性嚴重腎病綜合征的進展期腎病的患者。

    一項針對5 例成人膜增生性腎小球炎患者治療的研究顯示：使用嗎替麥考酚酯（起始最大劑量為2 g/d,維持劑量平均為1.1 g/d,共應用18個月）聯(lián)合激素治療后，12個月后尿蛋白由5 g/d降至2 g/d,18個月后為2.6 g/d,但在未治療組尿蛋白水平無變化。

    此外有限的非對照數(shù)據(jù)表明，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可能會減少某些膜增生性腎小球炎病人的蛋白尿[16-17].近年來一種雷公藤多苷的提取物t**tolide 因為有降低補體合成的功能，已開始試用于治療Ⅱ型膜增生性腎小球炎[18],但尚無定論。

    3.抗血小板和抗凝治療：

    對于成人膜增生性腎小球炎，早期有證據(jù)提示抗血小板治療可延緩病變進展。一項研究結果表明聯(lián)合使用阿司匹林（975 mg/d）和雙嘧達莫（225 mg/d）1 年，較對照組延緩了腎小球濾過率的下降[1.3 ml/（min ? 1.73 m2）比19.6 ml/（min ?1.73 m2）],減少了3 —— 5 年內(nèi)進入終末期腎臟病的比例（14%比47%）。

    但在10 年時，以上的差異并不顯著，提示一旦臨床有效，為持續(xù)獲益，可能需要延長治療時間。目前尚不能確定“抗血小板療法”是否對“特發(fā)性”膜增生性腎小球炎有益。

    早期有研究提示經(jīng)與糖皮質激素及細胞毒藥物聯(lián)合應用的抗凝藥（如肝素、華法林）對“特發(fā)性”膜增生性腎小球炎有益，但一項前瞻性研究并未證實其有效性。

    4.保守治療方法：

    由于腎功能正常、沒有活動性尿沉渣以及沒有腎病范圍蛋白尿的患者的長期轉歸相對良好，對這些患者可以采取保守治療，應用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑以控制血壓和減少蛋白尿。但必須密切隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)腎功能的惡化。

    5.抗補體治療：

    對于補體介導的膜增生性腎小球炎的病因和發(fā)病機制更多的了解，使新的藥物（包括抗補體藥物）的治療理論上成為可行。不過目前的推薦主要是依據(jù)理論，而不是研究結果。例如，由于抗補體調(diào)節(jié)蛋白自身抗體引起的膜增生性腎小球炎患者，可能會從免疫抑制治療（糖皮質激素、利妥昔單抗）中獲益。

    而由補體調(diào)節(jié)蛋白基因突變引起的膜增生性腎小球炎患者，可能受益于抑制膜攻擊復合物形成的藥物（依庫珠單抗）。依庫珠單抗，是一種抑制C5 激活的抗C5 單克隆抗體，已經(jīng)成功應用于由于補體旁路途徑異常引起的非典型溶血性尿毒癥綜合征的患者。

    這類抗補體制劑在膜增生性腎小球炎 患者的作用尚未被闡述，但為未來的治療帶來了令人興奮的前景?？梢酝茰y血清中膜攻擊復合物水平升高的患者可能比水平正常的患者對依庫珠單抗有更好的反應性。

    由于H因子缺乏引起的膜增生性腎小球炎患者，輸注血漿或者輸注H因子可能獲益。由于C3 腎炎因子可能參與了Ⅱ型膜增生性腎小球炎的發(fā)病，因此近年來有作者認為可以將血漿置換試用于Ⅱ型膜增生性腎小球炎的治療，并且有治療有效的報道，但僅限于個例。

    而進展期腎功能不全的患者以及腎活檢表現(xiàn)為嚴重小管間質纖維化的患者不太可能從免疫抑制療法中受益。

    三、繼發(fā)性膜增生性腎小球炎的治療

    由于缺乏隨機對照研究，以及目前導致膜增生性腎小球炎的多種致病過程尚未完全明確，因此不能提供給此類患者強有力的治療推薦。

    符合實際的考慮是建議由慢性感染引起的膜增生性腎小球炎患者要針對感染治療，由自身免疫性疾病引起的膜增生性腎小球炎要針對自身免疫性疾病進行治療，同樣由單克隆丙種球蛋白病引起的膜增生性腎小球炎應致力于緩解血液系統(tǒng)惡性疾病。

    一項最近研究納入了與單克隆免疫球蛋白沉積有關而沒有明顯的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的膜增生性腎小球炎病人，結果表明此類病人對利妥昔單抗治療有很好的反應。

    四、小結

    兩種主要的病理生理因素-腎小球系膜區(qū)與毛細血管壁中免疫球蛋白和補體的沉積，可能導致膜增生性腎小球炎的發(fā)生。當膜增生性腎小球炎由免疫復合物介導時，必須評估感染、自身免疫性疾病以及單克隆丙種球蛋白病。

    根據(jù)電子顯微鏡下的表現(xiàn)，可將補體介導的膜增生性腎小球炎進一步細分為致密物沉積病與C3 腎小球腎炎。當膜增生性腎小球炎由補體介導時，必須評估旁路途徑。按照潛在的病理生理學過程評估膜增生性腎小球炎可能有助于選擇適當?shù)闹委煼桨浮?br />
    2012 年KDIGO指南的治療推薦：建議成人和兒童特發(fā)性膜增生性腎小球炎患者，如臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和進行性腎功能減退者，需接受口服環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合隔日或每日小劑量激素進行初始治療，療程不超過6個月。

    然而由于缺乏高質量的臨床實驗，其證據(jù)水平很低（2D），需要我們在臨床實踐中結合中國的國情對其進行觀察和驗證。