您所在的位置:首頁(yè) > 血液科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 腫瘤微環(huán)境與非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病與耐藥
文章作者:張晟婷 趙維蒞
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一組生物學(xué)行為各異、治療反應(yīng)不同的惡性淋巴細(xì)胞增殖性疾病,主要分為B 細(xì)胞和T/NK細(xì)胞淋巴瘤,其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。NHL的治療包括化療、放療和靶向治療。
除腫瘤細(xì)胞本身以外,腫瘤微環(huán)境對(duì)于NHL的發(fā)病與耐藥具有重要意義。因此,人們?cè)絹碓蕉嗟仃P(guān)注腫瘤微環(huán)境與淋巴瘤疾病進(jìn)展的關(guān)系以及針對(duì)腫瘤微環(huán)境的靶向藥物的研發(fā)。我們對(duì)淋巴瘤微環(huán)境與NHL發(fā)病及耐藥的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。
腫瘤微環(huán)境的組成主要包括單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)、樹突細(xì)胞等。淋巴瘤細(xì)胞能與上述細(xì)胞及其產(chǎn)生的趨化因子和黏附分子相互作用,影響腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、遷移及歸巢。
一、單核/巨噬細(xì)胞
巨噬細(xì)胞的功能多元化,包括炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、組織重構(gòu)、形態(tài)發(fā)生等。經(jīng)典M1型是由IL-12 和TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),M2型則是IL-4、IL-3 和IL-10 介導(dǎo)的組織重構(gòu),促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖、擴(kuò)散。
淋巴瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(lymphomaassociatedmacrophage,LAM)屬于M2 型,可釋放調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、侵襲和(或)轉(zhuǎn)移相關(guān)的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子等。
B細(xì)胞淋巴瘤中的巨噬細(xì)胞可分泌產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9,促進(jìn)CD25(IL-2Rα受體)陽(yáng)性T細(xì)胞上的sIL-2R從細(xì)胞表面分離,導(dǎo)致血清sIL-2R 升高,與淋巴瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)。
最近的研究發(fā)現(xiàn),LAM 是濾泡性淋巴瘤(FL)的***預(yù)后因素之一。在FL中LAM過表達(dá)IL-4,繼而激活STAT6 途徑,保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于自發(fā)性的Fas 介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。
FL 巨噬細(xì)胞還能釋放免疫抑制分子IL4I1,抑制T 細(xì)胞的增殖與應(yīng)答,引起局部免疫逃逸。同時(shí)LAM 分泌IFN-γ,通過上調(diào)STAT1 表達(dá)增加巨噬細(xì)胞的遷移。
套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)中亦常伴大量巨噬細(xì)胞,高水平巨噬細(xì)胞的患者中腫瘤細(xì)胞有絲分裂和原始淋巴樣細(xì)胞比例更多。LAM 能表達(dá)TNF 家族成員B 細(xì)胞活化因子(BAFF)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL),通過與相應(yīng)的受體(BAFF-R、BCMA、TACI)結(jié)合給MCL 細(xì)胞提供了生存信號(hào)。
來那度胺能抑制LAM,下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)的表達(dá),抑制功能性腫瘤淋巴血管生成。這一免疫調(diào)節(jié)藥物已在復(fù)發(fā)/難治性MCL中顯示了良好的治療反應(yīng)。
二、T細(xì)胞
CD4 陽(yáng)性CD25 高表達(dá)**P3 陽(yáng)性的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)可抑制腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫的應(yīng)答,因此與淋巴瘤不良預(yù)后有關(guān)。由于淋巴瘤常伴有EBV感染,通過消耗Treg 或阻斷其抑制性的調(diào)控分子來調(diào)節(jié)Treg 的功能可以作為EBV陽(yáng)性淋巴瘤新的治療策略。
在FL 中濾泡內(nèi)輔助性T 細(xì)胞(TFH)是在BCL6 調(diào)控下的輔助性T 細(xì)胞。FL 的TFH 過表達(dá)IL-4、IL-2、IFN-γ。IL-4 與STAT6、ERK依賴的FL 中B細(xì)胞激活有關(guān)。
IL-2則可激活JAK、STAT5、PI3K 等信號(hào)通路,與腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散有關(guān)。同時(shí),IFN-γ可誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)色氨酸分解代謝酶IDO,抑制T 細(xì)胞增殖與應(yīng)答。因此,TFH 在產(chǎn)生促進(jìn)免疫逃逸、腫瘤生存生長(zhǎng)的免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中起著重要作用。
在MCL 中CD40 的表達(dá)及其對(duì)CD40 配體(CD154)陽(yáng)性T 細(xì)胞的相互作用也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和轉(zhuǎn)移。來那度胺不僅作用于LAM,還能**細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性,促進(jìn)兩者的增殖,增加Fas、CD80、CD86、CD83的表達(dá),促進(jìn)抗腫瘤B細(xì)胞的效應(yīng)。
臨床試驗(yàn)證實(shí),來那度胺單藥或聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)已取得良好的療效。
此外,F(xiàn)L 的TFH表達(dá)PD-1,運(yùn)用抗PD-1 和PD-L1 拮抗劑單抗可以阻斷腫瘤抑制性的PD-1 信號(hào)途徑,發(fā)揮PD-L1/PD-1 介導(dǎo)的抑制TFH增殖的功能,從而起到抗淋巴瘤的作用。
三、基質(zhì)細(xì)胞
基質(zhì)細(xì)胞主要包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、周細(xì)胞和炎性細(xì)胞等。DLBCL 中可檢測(cè)到兩種基質(zhì)細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路的異常,一種與患者較好的預(yù)后有關(guān),稱為stromal-1 信號(hào)通路;另一種stromal-2 信號(hào)通路提示不良預(yù)后,由VEGF等一系列編碼內(nèi)皮細(xì)胞及血管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子組成。
VEGF 高表達(dá)能促進(jìn)腫瘤血管形成,導(dǎo)致腫瘤微血管密度增加,與DLBCL進(jìn)展及惡性程度成正比[28]。一些具有抗VEGF活性和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)效應(yīng)的藥物可能成為stromal-2 信號(hào)通路的治療靶點(diǎn)。
在FL 中網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞(fibroblastic reticular cell,F(xiàn)RC)可特異性釋放CCL2 趨化因子,募集LAM,發(fā)揮LAM促腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移的作用。
在基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌分子中,Hedgehog(Hh)配體、BAFF、IL-15、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)和黏附分子CD106,都可在正常和惡性的生發(fā)中心B細(xì)胞上促進(jìn)抗腫瘤細(xì)胞凋亡的效應(yīng)。
旁分泌的Hh信號(hào)傳導(dǎo)途徑可通過上調(diào)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP結(jié)合盒(**)G2促進(jìn)基質(zhì)介導(dǎo)的化療耐藥。VLA-4 陽(yáng)性FL 細(xì)胞黏附在CD106 陽(yáng)性基質(zhì)細(xì)胞上能使腫瘤細(xì)胞逃逸利妥昔單抗誘導(dǎo)的凋亡作用。
此外,MCL 細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞黏附,能觸發(fā)一種c-Myc/MiR-548m 的前饋環(huán),使得c-Myc 持續(xù)激活和MiR-548m 下調(diào),進(jìn)而上調(diào)HDAC6,導(dǎo)致基質(zhì)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和淋巴瘤進(jìn)展。
已有的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)均表明,HDAC6選擇性抑制劑單藥或聯(lián)合使用c-Myc抑制劑可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡、消除細(xì)胞黏附介導(dǎo)的耐藥、減少克隆生成,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[36],因而HDAC6、c-Myc將成為淋巴瘤研發(fā)新藥的重要靶點(diǎn)。
四、MSC
MSC是一類存在于多種組織、具有多向分化潛力的非造血干細(xì)胞的成體干細(xì)胞,具有獨(dú)特的細(xì)胞因子分泌功能,維持著骨髓的微環(huán)境。
MSC 通過在MCL細(xì)胞高表達(dá)的G蛋白連接的趨化因子受體(CXCR)4 和5 吸引腫瘤細(xì)胞。VLA-4 整合體(CD49d)與CXCR通過綁定各自的基質(zhì)配體[血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)和纖維連接蛋白(FN)]聯(lián)合作用,這種腫瘤細(xì)胞與輔助細(xì)胞間的“對(duì)話(cross talk)”導(dǎo)致了腫瘤生存及耐藥途徑的激活。
FL的MSC則高表達(dá)CCL-2 及其配體CCR2,介導(dǎo)單核細(xì)胞募集至腫瘤部位,觸發(fā)其分化成為L(zhǎng)AM,促進(jìn)淋巴瘤生長(zhǎng)。
五、樹突細(xì)胞
大部分DLBCL 包含CD1a 陽(yáng)性的未成熟樹突細(xì)胞,后者可募集腫瘤中CD83陽(yáng)性的成熟樹突細(xì)胞,有利于疾病預(yù)后,提示在DLBCL中促進(jìn)腫瘤內(nèi)樹突細(xì)胞成熟和分化可能成為DLBCL治療的靶點(diǎn)。
還有研究顯示,對(duì)化療反應(yīng)不佳的DLBCL患者采用抗原處理過的樹突細(xì)胞進(jìn)行接種,可能是一種理想的免疫學(xué)治療方法。
在FL中,濾泡樹突細(xì)胞(follicular dendritic cell,F(xiàn)DC)可通過兩種機(jī)制阻滯生發(fā)中心B細(xì)胞的凋亡:其中一種消除生發(fā)中心B細(xì)胞核內(nèi)組織蛋白酶依賴的核酸內(nèi)切酶的活性;
另一種是通過維持生發(fā)中心B細(xì)胞內(nèi)高水平的Fas 相關(guān)死亡域(FADD)樣轉(zhuǎn)化酶(FLICE)抑制蛋白(cFLIP),防止FDC 黏附的生發(fā)中心B 細(xì)胞中凋亡酶caspase-8 和caspase-3 的活化。FDC還可上調(diào)MDR1,一種ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,觸發(fā)FL細(xì)胞多藥耐藥。
六、CXCR、黏附分子
淋巴細(xì)胞遷移和歸巢需要CXCR與黏附分子,包括整聯(lián)蛋白、CD44、L-型選擇素等[45]。CXCR5是CXCL13趨化因子的受體,表達(dá)于CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性的T細(xì)胞,與后者結(jié)合后參與引導(dǎo)T細(xì)胞的遷移以及B細(xì)胞進(jìn)入次級(jí)淋巴器官的B細(xì)胞區(qū)。
一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),血清中升高的CXCL13與B細(xì)胞性NHL的發(fā)病危險(xiǎn)度增加密切相關(guān)。在胃黏膜組織相關(guān)性淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤(MALT)中,腫瘤細(xì)胞通過CXCR7信號(hào)通路介導(dǎo)向胃黏膜層歸巢,結(jié)內(nèi)DLBCL和其他邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞通過CXCR4向骨髓歸巢,導(dǎo)致邊緣區(qū)淋巴瘤疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)化至DLBCL。
DLBCL淋巴瘤細(xì)胞可分泌BCL2及促炎細(xì)胞因子,繼而激活NF-κB,促進(jìn)CCR7 的異常表達(dá),最終導(dǎo)致DLBCL向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)。
在MCL中CXCR5 高表達(dá)可促進(jìn)惡性B 淋巴細(xì)胞的遷移,導(dǎo)致淋巴瘤的播散,VLA4也呈中-高表達(dá),能與VCAM-1結(jié)合,介導(dǎo)淋巴細(xì)胞及其他造血細(xì)胞與表皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞相黏附,導(dǎo)致細(xì)胞黏附介導(dǎo)的耐藥;LPAM-1 高表達(dá),與地址素(也稱為MAdCAM-1)結(jié)合,通常與胃腸道受累有關(guān)。
在靶向治療方面,黏附分子作用下,淋巴瘤細(xì)胞黏附于基質(zhì)細(xì)胞,可免于利妥昔單抗誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。以黏附分子VLA-4 為靶向的藥物那他珠單抗(Natalizumab),能顯著減少B細(xì)胞黏附于FN,從而一定程度上克服細(xì)胞黏附介導(dǎo)的對(duì)利妥昔單抗及細(xì)胞毒性藥物的耐藥。
腫瘤細(xì)胞表面的CXCR4與基質(zhì)中的CXCL12 相互作用可激活CXCR4,觸發(fā)腫瘤細(xì)胞增殖和促生存信號(hào)通路,導(dǎo)致腫瘤生存和耐藥。
CXCR4拮抗劑普樂沙福(Plerixafor)可通過干擾CXCL12傳遞的促腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)(如AKT、ERK、STAT3、PI3K 等)、破壞腫瘤與基質(zhì)相互作用、動(dòng)員能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的中性粒細(xì)胞,影響腫瘤生長(zhǎng),并使淋巴瘤細(xì)胞對(duì)抗體(如利妥昔單抗)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更敏感,達(dá)到加強(qiáng)抗腫瘤單抗藥物的治療效果。
以CXCR4為靶向的細(xì)胞穿透性肽拮抗劑可特異性地針對(duì)CXCR4 中i1 環(huán)和i3 環(huán),消除CXCL12 介導(dǎo)的淋巴瘤細(xì)胞遷移和趨化;同時(shí)阻斷CXCL12/CXCR4-G介導(dǎo)的MAPK(ERK)信號(hào)通路下游的激活及鈣離子流。
雖然這種肽單獨(dú)使用只有很弱的抗淋巴瘤細(xì)胞毒性作用,但可增強(qiáng)利妥昔單抗介導(dǎo)的細(xì)胞死亡,逆轉(zhuǎn)細(xì)胞黏附介導(dǎo)的藥物耐受。
總之,隨著對(duì)淋巴瘤微環(huán)境異常的不斷認(rèn)識(shí),靶向微環(huán)境的新策略和新藥物將在淋巴瘤的治療中發(fā)揮越來越關(guān)鍵的作用。
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