在過(guò)去的20年里，全球的年齡標(biāo)化腦卒中病死率有所下降，但每年發(fā)生腦卒中的患者、腦卒中相關(guān)死亡和腦卒中的全球總負(fù)擔(dān)的絕對(duì)數(shù)量巨大，而且仍在增加。腦卒中已成為我國(guó)城市和農(nóng)村人口第一位致殘和死亡原因，其中缺血性腦卒中占70%.在目前全球各國(guó)制定的指南中，靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）標(biāo)準(zhǔn)劑量0.9 mg/kg的治療被推薦為缺血性腦卒中急性期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    一、靜脈溶栓治療的現(xiàn)狀

    溶栓治療率低  自1996年美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)rt-PA用于急性缺血性腦卒中的治療方案起至今已近20年，在全球范圍內(nèi)靜脈溶栓治療率仍處于一個(gè)較低水平。在美國(guó)僅有3%——5%的急性缺血性腦卒中患者接受了靜脈溶栓治療，中國(guó)國(guó)家腦卒中調(diào)查顯示，靜脈rt-PA溶栓治療率為1.6%.原因是錯(cuò)綜復(fù)雜的，其中一類歸因?yàn)?，超出溶栓時(shí)間窗，包括入院前的因素，如患者對(duì)腦卒中癥狀認(rèn)識(shí)不足，社區(qū)醫(yī)院腦卒中診療能力不足，交通延誤等；以及入院后醫(yī)院腦卒中診治流程管理環(huán)節(jié)，均可導(dǎo)致錯(cuò)失溶栓時(shí)機(jī)。另一大類原因?yàn)?，出于并發(fā)癥（主要是顱內(nèi)出血）的考慮。

    溶栓藥物的發(fā)展  溶栓藥物發(fā)展至今經(jīng)歷了3代：尿激酶、鏈激酶為第1代溶栓藥物；rt-PA為第2代溶栓藥物；瑞替普酶、奈替普酶、孟替普酶等為第3代溶栓藥物。目前rt-PA是美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)的惟一一個(gè)具有急性缺血性腦卒中溶栓治療適應(yīng)癥的藥物。還缺乏有力的臨床試驗(yàn)證據(jù)證明第3代藥物較rt-PA有更好的療效及更少的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

    血管內(nèi)治療的挑戰(zhàn)  近年來(lái)，隨著血管內(nèi)治療（包括動(dòng)脈內(nèi)溶栓、機(jī)械取栓、急性血管成形及血管內(nèi)支架術(shù)）的發(fā)展，靜脈溶栓的地位受到了挑戰(zhàn)。盡管多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療的再通率在增高，但是尚無(wú)有力的前瞻性研究證據(jù)支持血管內(nèi)治療優(yōu)于靜脈溶栓的結(jié)論。SYNTHESIS EXPANSION研究比較了起病4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者靜脈rt-PA溶栓治療與血管內(nèi)治療的療效，結(jié)果顯示，缺血性腦卒中急性期進(jìn)行血管內(nèi)治療并不優(yōu)于靜脈rt-PA溶栓治療。2013年旨在探討血管內(nèi)支架治療療效的SAMMPRIS試驗(yàn)3年隨訪結(jié)果得出了積極藥物治療對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄高?；颊叩脑缙谑芤鎯?yōu)于Wingspan支架置入的陰性結(jié)果。2011年卒中治療學(xué)術(shù)圓桌會(huì)議聲明，機(jī)械再通治療并未取得實(shí)質(zhì)性的有效性證據(jù)，故目前時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓治療仍是一線的治療方案，并強(qiáng)調(diào)將更多患者納入溶栓治療。單純靜脈溶栓的血管開(kāi)通率為60%,意味著仍有40%患者不能早期恢復(fù)有效灌注，血栓負(fù)荷和血栓阻塞部位循環(huán)模型是重要影響因素。對(duì)于動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與靜脈溶栓的療效比較，早期一些小樣本試驗(yàn)并未提出強(qiáng)有力的證據(jù)來(lái)分出優(yōu)劣。第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與靜脈溶栓的療效（治療3個(gè)月臨床結(jié)局）和安全性相似，且兩者療效都具有時(shí)間依賴性Ⅲ。對(duì)于靜脈溶栓無(wú)效的患者，似乎可考慮給予補(bǔ)救性血管內(nèi)治療，但還有待進(jìn)一步研究證實(shí)療效。

    二、時(shí)間窗問(wèn)題——腦卒中治療的關(guān)鍵

    時(shí)間窗判定與擴(kuò)大時(shí)間窗的探索  經(jīng)典急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的時(shí)間窗為出現(xiàn)癥狀3 h內(nèi)，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，在3 h內(nèi)進(jìn)行溶栓可獲得更好的臨床效益及相對(duì)較小的出血風(fēng)險(xiǎn)?；贓XASS-Ⅲ研究結(jié)果，2013年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)發(fā)布的《急性缺血性腦卒中早期診療指南》，我國(guó)《rt-PA靜脈溶栓治療缺血性腦卒中中國(guó)專家共識(shí)（2012版）》均采用I級(jí)推薦將靜脈溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至4.5h.第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)結(jié)果顯示，腦卒中起病6 h內(nèi)溶栓不增加死亡率。

    基于多模式影像學(xué)技術(shù)的rt-PA靜脈溶栓研究探索了用融合影像代表的更為精確的半暗帶來(lái)選擇合適的溶栓患者。Thomalla等報(bào)道，發(fā)病>4.5 h的患者仍可出現(xiàn)磁共振彌散加權(quán)成像一液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列不匹配現(xiàn)象。Sz-triha等研究表明，使用灌注CT技術(shù)選擇的溶栓患者臨床結(jié)局及安全性與經(jīng)傳統(tǒng)非對(duì)比CT判定的腦卒中患者相當(dāng)。有進(jìn)一步的探索性研究將時(shí)間窗設(shè)定延長(zhǎng)至9 h,旨在將更多腦卒中患者納入治療，尤其是那些在睡眠中發(fā)病的患者。最新的研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫具有調(diào)節(jié)腦血流，降低腦氧代謝率，減少氧自由基生成，減少神經(jīng)元壞死和凋亡，減少腦梗死面積，減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓的作用。芬蘭有學(xué)者研究了亞低溫（35℃）治療對(duì)腦卒中靜脈溶栓患者的作用，結(jié)果提示，亞低溫可改善腦卒中患者預(yù)后，且安全可行。該研究為擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗提供了新的方向，其機(jī)制可能是通過(guò)凍結(jié)合延長(zhǎng)半暗帶。

    DNT（Door-To-Needle Time）概念  DNT是指從患者到達(dá)醫(yī)院到靜脈給予rt-PA的時(shí)間。美國(guó)2013版指南推薦將DNT控制在≤60 min.DNT≤1 h溶栓患者院內(nèi)病死率較>1 h者降低20%,溶栓后顱內(nèi)出血率也顯著低于后者。美國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，接受溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者約26.6%DNT≤60 min,東歐地區(qū)統(tǒng)計(jì)的DNT≤60 min的溶栓患者約為38%.我國(guó)僅有16%的急性缺血性腦卒中患者在發(fā)病3 h內(nèi)被送至醫(yī)院，即使在符合時(shí)間窗的患者中，溶栓率也僅為9%.文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)促進(jìn)醫(yī)院卒中小組團(tuán)隊(duì)建設(shè)，優(yōu)化急性腦卒中診治流程，啟用快速影像學(xué)，應(yīng)用快速生物學(xué)檢驗(yàn)設(shè)備，如POC儀器測(cè)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和血糖，可減少DNT,使溶栓患者更多獲益。

    遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)  遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)作為遠(yuǎn)程醫(yī)療系統(tǒng)的一個(gè)分支，利用網(wǎng)絡(luò)連接實(shí)現(xiàn)神經(jīng)科醫(yī)師和患者實(shí)時(shí)可視對(duì)話交流，從而進(jìn)行腦卒中患者的病情評(píng)估和臨床決策，包括靜脈溶栓治療及轉(zhuǎn)診。研究證明，利用遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行急性腦卒中診斷和評(píng)估的有效性及準(zhǔn)確性與患者在診室進(jìn)行面對(duì)面診療是相當(dāng)?shù)?。?0年來(lái)，遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的迅速發(fā)展，使更多的急性缺血性腦卒中患者能在時(shí)間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療，部分解決了社區(qū)醫(yī)院及偏遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)急性腦卒中處理能力不足的問(wèn)題。Chalouhi等調(diào)查顯示，以美國(guó)Thomas Jefferson大學(xué)醫(yī)院為中心的遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)系統(tǒng)，在2011年上半年，急性缺血性腦卒中患者轉(zhuǎn)診率由之前的44%降至19%;該系統(tǒng)中82%的社區(qū)醫(yī)院顯示了溶栓率的增長(zhǎng)，平均增長(zhǎng)55%.匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)顯示，靜脈溶栓率從應(yīng)用該系統(tǒng)前的2.8%升至6.8%.西班牙一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查了662例接受遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)的急性缺血性腦卒中患者，60.9%患者在出現(xiàn)癥狀3 h內(nèi)接受了溶栓治療，而在4.5 h內(nèi)的溶栓率達(dá)到了100%,DNT為（53.4±38.2）min.隨著網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的發(fā)展和服務(wù)流程的優(yōu)化，遠(yuǎn)程腦卒中溶栓將有更廣闊的發(fā)展前景，使更多急性缺血性腦卒中患者接受溶栓治療。

    三、靜脈溶栓適應(yīng)癥及預(yù)后影響因素

    出于對(duì)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，這是靜脈溶栓率持續(xù)低水平的原因之一。目前，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.7%——8.8%.除嚴(yán)重腦卒中，全身性出血傾向及存在明確可引起出血的全身疾病狀況等絕對(duì)禁忌證外，目前提出的一些相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)仍存有爭(zhēng)議，而且臨床患者情況往往較復(fù)雜，因此，如何在較短時(shí)間內(nèi)選擇合適的患者給予溶栓治療成為臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)。

    特殊適應(yīng)癥的腦卒中  2013美國(guó)新指南放寬了溶栓適應(yīng)癥，提出對(duì)于輕型腦卒中患者（美國(guó)**衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分<4分）和癥狀快速緩解的患者，近期心肌梗死患者，近3個(gè)月接受大手術(shù)，既往曾有腦卒中合并糖尿病的患者可以考慮rt-PA治療。

    年齡  老年人群是腦卒中的高發(fā)人群，年齡>65歲的腦卒中患者占腦卒中人群的75%——89%,50%發(fā)生于>70歲，25%患者>85歲。但基于考慮老年入藥物代謝特點(diǎn)及招募受試對(duì)象較困難，以往針對(duì)高齡老年人急性缺血性腦卒中的溶栓研究較少。第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)中，選擇>80歲高齡患者進(jìn)行溶栓治療與其他藥物治療的分組對(duì)比，結(jié)果顯示，>80歲患者中溶栓治療可改善預(yù)后，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，但獲益主要來(lái)自于<3 h時(shí)間窗亞組。美國(guó)2013診療指南及2012中國(guó)專家共識(shí)并未將年齡作為絕對(duì)禁忌證，但強(qiáng)調(diào)需根據(jù)發(fā)病時(shí)間，初發(fā)或復(fù)發(fā)，影像學(xué)表現(xiàn)，美國(guó)**衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分，原有基礎(chǔ)疾病控制情況等進(jìn)行綜合評(píng)估，進(jìn)一步評(píng)價(jià)獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，謹(jǐn)慎考慮是否進(jìn)行靜脈溶栓。

    抗凝藥物使用對(duì)溶栓治療的影響  心房顫動(dòng)所致腦卒中在各類腦卒中占相當(dāng)?shù)谋戎?，因此，長(zhǎng)期服用華法林的患者接受rt-PA治療是否會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，一直受到學(xué)者的關(guān)注。根據(jù)現(xiàn)行美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)指南建議，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值≤1.7的服用華法林患者可進(jìn)行靜脈rt-PA治療。美國(guó)北卡羅來(lái)納州杜克臨床研究所的一項(xiàng)大樣本觀察性研究結(jié)果顯示，在合用華法林的患者中，靜脈溶栓后的癥狀性顱內(nèi)出血，系統(tǒng)性嚴(yán)重出血并發(fā)癥及住院病死率與未服用華法林組無(wú)顯著差異，結(jié)論提示，靜脈應(yīng)用rt—PA溶栓治療急性缺血性腦卒中不會(huì)增加癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)。但尚需更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)合并服用華法林的安全性，及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值超出指南推薦范圍內(nèi)患者接受靜脈溶栓治療的安全性。

    腦卒中發(fā)病前48 h內(nèi)應(yīng)用肝素，且活化部分凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)超過(guò)正常上限者，指南不推薦靜脈溶栓治療。近年上市的新型口服抗凝藥物（達(dá)比加群，立伐沙班，阿哌沙班等）由于臨床研究較少，目前指南認(rèn)為是靜脈溶栓治療禁忌證。

    靜脈溶栓治療與抗血小板治療  第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，溶栓前使用抗血小板藥物對(duì)神經(jīng)功能評(píng)分沒(méi)有明顯改善。另一項(xiàng)研究也提示，溶栓前使用抗血小板藥物對(duì)血管再通無(wú)協(xié)同作用。SITS-ISTR研究數(shù)據(jù)表明，靜脈溶栓前聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷可增加溶栓治療后癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，但使用單個(gè)抗血小板藥物則不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)；靜脈溶栓后，予阿司匹林抗血小板治療不會(huì)增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。依替巴肽和rt-PA聯(lián)合溶栓2期研究顯示，聯(lián)合靜脈使用rt-PA（0.6 mg/kg）和血小板膜糖蛋白Ⅱb/III a阻滯劑依替巴肽（135 mg/kg）是安全的。

    靜脈溶栓與他汀類藥物  一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床隨機(jī)對(duì)照研究提示，他汀類藥物具有一定神經(jīng)保護(hù)作用，但急性缺血性腦卒中患者使用他汀類藥物的臨床獲益還存有爭(zhēng)議；尤其對(duì)于靜脈溶栓聯(lián)合他汀類藥物治療是否有改善預(yù)后的作用及是否會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，研究以負(fù)面結(jié)果居多，可能與一些研究樣本量較小及試驗(yàn)中偏移有關(guān)。

    西班牙一項(xiàng)研究在大鼠模型及臨床試驗(yàn)階段均未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物聯(lián)合靜脈溶栓治療較未用他汀組增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)；且2組死亡率、神經(jīng)功能評(píng)分等指標(biāo)也沒(méi)有顯著差異。兩項(xiàng)歐洲靜脈溶栓登記研究匯總分析結(jié)果顯示，接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者，溶栓前曾使用中等劑量（相當(dāng)于40 mg辛伐他?。┙M和大劑量（相當(dāng)于80 mg辛伐他?。┙M與未用他汀組相比，溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；但應(yīng)用他汀類藥物的患者較未使用者臨床結(jié)局更好，在低、中等劑量組更為顯著。提示癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)與他汀類藥物用量有關(guān)，他汀類藥物治療整體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

    四、小結(jié)

    靜脈溶栓治療是已證實(shí)的急性缺血性腦卒中的有效治療手段，但因時(shí)間窗和出血并發(fā)癥，目前溶栓率較低。指南推薦符合適應(yīng)癥患者盡可能行溶栓治療，同時(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估，掌握溶栓治療的時(shí)機(jī)和指征。

    作者：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年病科  盧曉喆，黃焱延

    來(lái)源：中華老年心腦血管疾病2014年11月第16卷第11期