藥物性肝損最常見的形式是特異質(zhì)型肝損傷，從定義上看，特異質(zhì)型肝損傷出現(xiàn)在治療劑量內(nèi)，但僅發(fā)生于易感個(gè)體。特異質(zhì)型肝損傷的易感性取決于基因和環(huán)境危險(xiǎn)因素，這兩者決定了藥物的體內(nèi)分布、代謝以及組織對(duì)毒性的易感和適應(yīng)。

    一、藥物性肝病的危險(xiǎn)因素

    目前，能預(yù)測(cè)的肝損危險(xiǎn)因素有限，已相對(duì)明確的危險(xiǎn)因素為：年齡、性別、基因和家族遺傳因素、藥物間相互作用、交叉反應(yīng)、酗酒、營養(yǎng)狀況、基礎(chǔ)肝臟疾病和其他疾病等。

    1.年齡

    20%老年肝炎由藥物引起。有數(shù)據(jù)表明，19~64歲成人30%使用處方藥，而超過65歲的成年人中有74%使用處方藥。因此，老年人不良反應(yīng)成倍增加。19~64歲人群中約19%使用兩種或兩種以上藥物，而在65~74歲人群中則為51%， 其中12%使用5種或更多的處方藥。多重用藥后藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著年齡增長，以前暴露過的某種藥物增加或重復(fù)暴露，亦可產(chǎn)生免疫特異質(zhì)反應(yīng)。

    藥物分布和代謝障礙也存在年齡相關(guān)性。隨著年齡增長，肝腎功能逐步下降，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積增加。老年人肝臟血流減少；血液中主要的藥物載體蛋白為血清白蛋白和α1酸性糖蛋白，這兩者也均下降。

    一項(xiàng)納入1000例患者的研究顯示，使用異煙肼治療時(shí)，老年人轉(zhuǎn)氨酶升高率要高于正常年齡組5倍以上，而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，年齡因素與吡嗪酰胺肝損相關(guān)。

    2.性別

    在兩個(gè)大規(guī)模的研究中，61%~66%藥物性肝損發(fā)生于女性，約為男性1.5倍。根據(jù)健康與營養(yǎng)普查，使用處方藥產(chǎn)生藥物性肝損的性別差異出現(xiàn)在20歲以后。

    藥物引起的慢性肝損在女性中較為常見，這是一種特殊類型的肝損。這種肝損有自身免疫性肝損的若干特征，如自身抗體（抗核抗體，抗平滑肌抗體）、高球蛋白血癥和對(duì)類固醇類的反應(yīng)。

    3.藥物間的相互作用

    藥物通過誘導(dǎo)毒性代謝產(chǎn)物的生成，抑制或競(jìng)爭(zhēng)解毒作用，來增強(qiáng)另一種藥物的肝毒性。

    利福平和異煙肼聯(lián)合用藥，比單用異煙肼產(chǎn)生毒性更早，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平更高。使用異煙肼后平均發(fā)生肝損時(shí)間是1個(gè)月，而聯(lián)合使用利福平則為15天。一項(xiàng)臨床研究表明，單用異煙肼導(dǎo)致肝損的發(fā)生率是1.6%，單用利福平是1.1%，而兩者聯(lián)用是2.6%。反應(yīng)性毒性代謝物是通過CYP微粒體酶產(chǎn)生的。

    4.交叉反應(yīng)性

    對(duì)于某些結(jié)構(gòu)相似的藥物，藥物肝損史應(yīng)被認(rèn)為是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。這些反應(yīng)被稱為交叉反應(yīng)性，交叉致敏，或交叉肝毒性。交叉反應(yīng)性可能由能引起免疫變態(tài)反應(yīng)的相似性結(jié)構(gòu)引起；或由代謝中共同的遺傳多態(tài)性引起。

    血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）之間；紅霉素鹽、氨芐西林和頭孢呋辛之間；呋喃類的呋喃妥因和呋喃唑酮之間；鹵代烷類麻醉藥及非類固醇類抗炎藥（NSAID）如萘普生和菲諾洛芬之間；三環(huán)類抗抑郁藥安咪奈丁和氯米帕明之間以及曲米帕明、地昔帕明和吩噻嗪氰美馬嗪之間的交叉反應(yīng)都有過報(bào)告。

    5.酗酒

    酗酒可以通過誘導(dǎo)CYP2E1降低對(duì)乙酰胺基酚中毒的閾值，其毒性代謝產(chǎn)物能降低谷胱甘肽的解毒功能。酗酒會(huì)誘導(dǎo)CYP2E1產(chǎn)生更多的N-乙酰-對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI），禁酒后這種誘導(dǎo)會(huì)逐漸消失。

    乙醇可阻止線粒體從胞漿中攝取谷胱甘肽，從而導(dǎo)致線粒體選擇性耗盡谷胱甘肽。線粒體對(duì)谷胱甘肽解毒性作用的選擇性消耗和隨后產(chǎn)生的線粒體毒性，是對(duì)乙酰胺基酚中毒的主要原因。

    6.營養(yǎng)狀況

    藥物進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞后一部分由CYP3A代謝，即所謂的“藥物代謝聯(lián)合作用”，是小腸首過效應(yīng)的決定性因素。西柚、石榴、楊桃和柚子汁可抑制CYP3A。西柚汁抑制CYP3A藥物代謝作用最大，且可增加某些口服藥物的吸收，抑制一些糖蛋白結(jié)合藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)了對(duì)CYP3A的影響。

    有報(bào)道1例使用環(huán)孢素A并攝取足量西柚汁試圖增加其吸收的病人，發(fā)生了環(huán)孢素A 導(dǎo)致的膽汁淤積。在實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物和人類中，禁食可以降低對(duì)乙酰胺基酚中毒的閾值。禁食耗盡了大量的肝糖原，導(dǎo)致尿核苷二磷酸葡萄糖（UDPG）丟失，亦消耗谷胱甘肽。

    7.肝臟的基礎(chǔ)疾病

    藥物性肝損可導(dǎo)致慢性肝病的病人發(fā)生失代償。有研究表明，使用他汀類藥物時(shí)，有肝臟基礎(chǔ)疾患的患者肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)性更高?？菇Y(jié)核治療的調(diào)查結(jié)果顯示，病毒性肝炎和肝臟基線測(cè)試異常被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素。

    8.其他疾病

    艾滋病患者中，復(fù)方磺胺甲惡唑片引起肝損傷約占20%。有假設(shè)認(rèn)為，在這類群體中存在谷胱甘肽缺陷，谷胱甘肽可防止羥胺氧化為毒性更大的亞硝基磺胺甲惡唑代謝物。也有人認(rèn)為，與系統(tǒng)免疫功能改變誘發(fā)過敏有關(guān)。

    當(dāng)前，較為確定的藥物誘導(dǎo)肝損傷的危險(xiǎn)因素仍不甚明確，評(píng)價(jià)藥物性肝病的危險(xiǎn)因素尚有相當(dāng)程度的困難，這就需要我們更加深入、系統(tǒng)地進(jìn)行研究。

    二、藥物性肝病的遺傳易感性

    基因和家族遺傳因素是在藥物性肝損研究領(lǐng)域面臨最大挑戰(zhàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，最終目標(biāo)是指導(dǎo)大多數(shù)沒有肝損風(fēng)險(xiǎn)的病人用藥，檢出少數(shù)有肝損風(fēng)險(xiǎn)的患者。最有希望的是發(fā)展藥物基因組學(xué)和代謝組學(xué)。

    決定疾病是否存在遺傳易感性，標(biāo)準(zhǔn)之一就是通過比較病例組和對(duì)照組中特定遺傳變異的發(fā)生率。目前，在藥物性肝損害（DILI）的遺傳關(guān)聯(lián)性研究中，檢測(cè)基因多態(tài)性的方法是可行的，關(guān)鍵是有足夠數(shù)量的已明確診斷的DILI病例和相匹配的對(duì)照組。

    當(dāng)前DILI遺傳學(xué)研究中也存在著一定的局限性。在大多數(shù)的藥物試驗(yàn)中，通常發(fā)現(xiàn)血清ALT水平超過正常值上限（ULN）3~5倍時(shí)，就需要中止治療。但這不能說明這些受試者在繼續(xù)用該藥物治療的情況下，就一定都會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的DILI。有時(shí)使用這種藥物繼續(xù)治療，甚至可能發(fā)生ALT水平的逆轉(zhuǎn)，這個(gè)過程稱為“適應(yīng)”。

    例如，在應(yīng)用異煙肼治療的患者中，有高達(dá)15%的患者會(huì)經(jīng)歷ALT水平超過3倍ULN，這些患者中大多數(shù)繼續(xù)應(yīng)用異煙肼治療，僅有不到1%的患者會(huì)因發(fā)展成有癥狀的肝炎而被迫停藥。

    毋庸置疑，是否發(fā)生肝衰竭是鑒別進(jìn)行性DILI（progressive liver injury from a drug）的一個(gè)明確的標(biāo)準(zhǔn)。但一些試驗(yàn)是因?yàn)榛颊邩颖咎俣荒苡^察到，即使是在樣本量相對(duì)較大的臨床試驗(yàn)中，也常常在這些個(gè)體出現(xiàn)黃疸之前就停止了藥物治療。因此，利用前瞻性臨床試驗(yàn)研究的價(jià)值顯得有限。

    目前，DILI的診斷普遍采用排除法，很難得到一個(gè)明確的診斷，因此DILI的確診也是現(xiàn)實(shí)研究中的一個(gè)固有的困難。臨床上存在對(duì)DILI分類的不明確性，這就會(huì)降低了遺傳關(guān)聯(lián)性研究成果的可信度。此外，對(duì)于肝細(xì)胞性和膽汁淤積性DILI，肝損傷機(jī)制有所不同，也將對(duì)DILI的遺傳關(guān)聯(lián)性研究產(chǎn)生影響。

    即使能明確診斷，但確定哪種藥物是DILI的原罪也是有一定難度的，如應(yīng)用復(fù)方制劑，或應(yīng)用非處方藥和草藥制劑，很難鑒別出導(dǎo)致DILI的主要藥物，如錯(cuò)誤的將其他藥物當(dāng)成導(dǎo)致DILI的藥物，也將進(jìn)一步削弱研究的可信度。

    大多數(shù)關(guān)于DILI的遺傳學(xué)研究都基于“活性代謝物”假說。一般認(rèn)為大多數(shù)DILI是與母體藥物的活性代謝產(chǎn)物在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積有關(guān)，當(dāng)蓄積的量超過一個(gè)臨界的“閾值”，就會(huì)觸發(fā)導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)事件（見圖），許多研究者也常把易感性研究的焦點(diǎn)放在藥物解毒或消除過程中功能失調(diào)的酶遺傳性征上。
 

    圖：活性代謝物能引發(fā)肝細(xì)胞應(yīng)激。藥物酶活性或轉(zhuǎn)運(yùn)體功能缺陷，致藥物分流到生物活化途徑，增加DILI的易感性。

    NAT：N-乙?；D(zhuǎn)移酶；UGT：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶；HLA:人類白細(xì)胞抗原； IL:白細(xì)胞介素； CYP:細(xì)胞色素P450

    相對(duì)大樣本量的研究在DILI遺傳關(guān)聯(lián)性研究中是勢(shì)在必行。當(dāng)一對(duì)等位基因決定的表型在患病人群和累計(jì)發(fā)病人數(shù)中的發(fā)生頻率大于1%時(shí)，才稱謂單核苷酸多態(tài)性（SNP），而通常特異性DILI的患者并沒有那么多，因此，DILI遺傳易感性可能并不全是由單基因多態(tài)性引起的。在進(jìn)行性DILI患者中只有少部分人的易感性與SNP有關(guān)。一些情況下非遺傳因素也許也是很重要的。

    DILI的遺傳易感性有兩種可能，一種是傾向于一個(gè)單基因的變異，這種變異在人群中的發(fā)生率小于1%；另一種是涉及到多個(gè)基因多態(tài)性，強(qiáng)易感性的個(gè)體可能是由于在具有多態(tài)性的幾個(gè)不同的基因上都發(fā)生了功能改變。

    如退市的胰島素增敏劑曲格列酮所致的DILI患者，有報(bào)道Ⅰ相代謝酶CYP2C19*2等位基因變異占46%，以后又發(fā)現(xiàn)這些患者Ⅱ相代謝酶谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）也有遺傳多態(tài)性， GSTT1和GSTM1兩基因缺陷與 ALT和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高密切相關(guān)（生成活性中間體醌類環(huán)氧化物）。

    有兩項(xiàng)獨(dú)立研究證明了HLAⅡ型基因型和阿莫西林/克拉維酸鹽致肝損易感性的相關(guān)性。兩項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)了其與HLADRB1*1501等位基因相關(guān)。

    藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性也應(yīng)引起注意。部分藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)特定的轉(zhuǎn)運(yùn)體出入肝細(xì)胞。典型的竇膜轉(zhuǎn)運(yùn)體包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OAT）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）家族；轉(zhuǎn)流入膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)體包括轉(zhuǎn)運(yùn)體多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）、抗乳腺癌蛋白和多耐藥糖蛋白1（MDR-1）和膽鹽轉(zhuǎn)出泵（BSEP）。

    目前，已經(jīng)有幾種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)。遺傳因素影響對(duì)新抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的能力。HLA基因是具有高度多態(tài)性的基因群，已經(jīng)有很多研究試圖應(yīng)用DNA的方法來進(jìn)行HLA的分型。在DILI遺傳易感性的研究中，基因多態(tài)性的檢測(cè)技術(shù)是必須的，最棘手的問題是篩選出足夠數(shù)量的易感患者和相匹配對(duì)照組。

    藥物性肝病網(wǎng)（DILIN）的研究使各個(gè)學(xué)科領(lǐng)域通過嚴(yán)格的因果論證來獲取病例詳細(xì)的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，同時(shí)提供病人的基因DNA、血清和永生化的淋巴細(xì)胞，并登記在冊(cè)監(jiān)管保存20年。DILIN的建立也可以進(jìn)行一些從屬性研究，包括隨著基因型的測(cè)定，進(jìn)行家系分析和表型的確定。

    選擇一個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室來進(jìn)行所有受試者的基因分型，并最終完成基因測(cè)序，便于進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控和保證實(shí)驗(yàn)的內(nèi)部連貫性以及DNA樣本和供體的資料完整性。

    三、藥物性肝病治療原則

    主要為立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物，支持治療和監(jiān)測(cè)，預(yù)防肝功能衰竭的發(fā)生。輕度藥物性肝病多數(shù)能在短期內(nèi)康復(fù)。對(duì)肝功能損害嚴(yán)重或發(fā)生肝功能衰竭者，應(yīng)按肝功能衰竭作積極處理。

    非特異解毒劑可選用N-乙酰半胱氨酸，過敏特異質(zhì)和肝內(nèi)膽汁淤積者可慎用糖皮質(zhì)激素，膽汁淤積型可用熊去氧膽酸，代謝特異質(zhì)可選用抗氧化劑和膜保護(hù)劑如多烯磷脂酰膽堿。如果出現(xiàn)肝性腦病和凝血功能障礙，應(yīng)考慮肝移植。（上海南京軍區(qū)肝病研究中心   陳成偉）