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隱球菌性腦膜炎的診治

2012-04-25 13:53 閱讀:6185 來源:愛愛醫(yī) 責任編輯:潘樂樂
[導讀] 隱球菌性腦膜炎(cryptococealmeningitis)是最為常見的一種真菌性腦膜炎,系由新型隱球菌(cryptococcusneoformans)所致,以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主。這種真菌在自然界分布很廣,近年來真菌性腦膜炎、腦膿腫和肉芽腫已不少見,易于其他顱內(nèi)疾病混淆而延誤治

    隱球菌性腦膜炎(cryptococealmeningitis)是最為常見的一種真菌性腦膜炎,系由新型隱球菌(cryptococcusneoformans)所致,以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主。這種真菌在自然界分布很廣,近年來真菌性腦膜炎、腦膿腫和肉芽腫已不少見,易于其他顱內(nèi)疾病混淆而延誤治療,故病死率高,應(yīng)予以警惕。本病可發(fā)生于任何年齡,但10歲以下小兒發(fā)病率較低。

    一、 隱球菌性腦膜炎病因

    新型隱球菌屬于酵母菌,在腦脊液、痰液或病灶組織中呈圓形或橢圓形,直徑約5~20μrn,四周包繞寬厚的莢膜,不形成菌絲和孢子,靠出芽生殖。將新鮮腦脊液置于玻片上,加一滴墨汁染色后,因莢膜不被著色,故呈現(xiàn)一種特有的形態(tài),鏡檢可以查見。莢膜多糖有A、B、C和D四種,莢膜抗原能溶解在腦脊液、血清及尿中,可用特異性血清檢測。

    二、 隱球菌性腦膜炎流行病學

    新型隱球菌(cyptococcusreoformans)多存在于土壤、鴿糞、擠奶器械,污染未消毒的牛乳及正常人的皮膚和糞便中。在干燥環(huán)境中可生存達1年之久。鴿子是人類隱球菌病的重要傳染源。

    三、 隱球菌性腦膜炎發(fā)病機制

    一般認為該菌經(jīng)呼吸道或皮膚破損處侵入人體,借血行播散。單獨侵犯神經(jīng)系統(tǒng)百分率很高,可達80%左右。隱球菌可從鼻腔經(jīng)嗅神經(jīng)纖維及淋巴管傳至腦膜。新生兒可能通過胎盤傳染。本病常繼發(fā)于惡性腫瘤、白血病、腎功能衰竭及其它慢性消耗性疾病,且常與長期應(yīng)用抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗癌及免疫抑制藥物有關(guān)。

    四、 隱球菌性腦膜炎病理

    基本病理變化有2種:早期為彌漫性浸潤滲出性病變,病灶組織中有大量隱球菌。由于該菌四周有膠樣莢膜,抑制白細胞趨化因子,故組織炎癥反應(yīng)不明顯。晚期為肉芽腫形成。隱球菌侵入肺部后,局部病變進展緩慢,常無臨床癥狀,但可由此經(jīng)血行播散或從鼻腔嗅神經(jīng)纖維及淋巴管進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),導致隱球病中最為常見的腦膜炎。顱底軟腦膜病變較顯著,蛛網(wǎng)膜下腔有廣泛的滲出物積聚,內(nèi)含單核細胞、淋巴細胞及隱球菌等。肉芽腫的形成常在感染數(shù)月之后出現(xiàn),包括巨噬細胞及纖維母細胞增生,并有淋巴細胞和漿細胞的浸潤,偶見壞死灶及小空洞形成。隱球菌較少發(fā)現(xiàn),大多存在于巨細胞及組織細胞內(nèi)。感染主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng),以基底節(jié)及皮質(zhì)的灰質(zhì)受累最重。病原菌還可沿血管周圍鞘膜侵入腦實質(zhì)內(nèi),引起腦干的血管炎,導致局部腦組織缺血和腦組織軟化。隱球菌也可在血管周圍間隙中增殖并在灰質(zhì)內(nèi)形成許多肉眼可見的小空洞,小洞空空洞內(nèi)充滿隱球菌。骨髓、肺臟及皮膚亦可受累。

    五、 隱球菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)

    新型隱球菌侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后,最易引起亞急性或慢性腦膜炎及腦膜腦炎。

    初起癥狀不明顯或表現(xiàn)為輕度間歇性頭痛,以后則逐漸加重,但仍可緩解,經(jīng)常反復發(fā)作,多伴有發(fā)熱,體溫38℃左右,亦可高達40℃,因顱內(nèi)壓明顯增高而劇烈頭痛,伴惡心、嘔吐、眩暈。約1/3的患者入院時有意識障礙,表現(xiàn)為嗜睡、昏睡及昏迷等。晚期有抽搐。有時出現(xiàn)精神癥狀,如抑郁、易激動等。體征有腦膜刺激征:如頸項強直、布氏征及克氏征陽性等。約1/3病例錐體束征陽性,少數(shù)有偏癱(7%)。約20%病例顱神經(jīng)損害。視神經(jīng)受累常見,如視力模糊、視力減退乃至失明。其他尚可見動眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)及聽神經(jīng)受累的表現(xiàn)。約30%患兒的眼底檢查有明顯的視乳頭水腫,少數(shù)有出血及滲出。如不及時給予特異性治療,病情可逐漸加重而在數(shù)月內(nèi)死亡。少數(shù)病人進展相當迅速,或反復緩解、復發(fā)使病程遷延多年之久,亦有自發(fā)緩解而痊愈的個例報告。

    隱球菌肉芽腫如局限于腦和脊髓某個部位,表現(xiàn)如腦膿腫相似,有占位表現(xiàn),或脊髓壓迫征。

    六、 隱球菌性腦膜炎實驗室檢查

    1.腦脊液檢查:腦脊液壓力增加,慢性病例可在正常范圍內(nèi)。外觀透明或微混。97%病例的白細胞計數(shù)輕至中度增多,以淋巴細胞占優(yōu)勢,隱球菌往往混雜其中,如不經(jīng)墨汁染色則可誤認為淋巴細胞、單核細胞等,蛋白含量呈輕至中度增高,常在2.0g/L以上,糖與氯化物均降低。糖降低較結(jié)腦顯著。

    2.病原檢查:
    (1)墨汁染色取腦脊液標本置玻片上,加一點墨汁,蓋上蓋玻片,顯微鏡下檢查,早期腦膜炎的涂片陽性率可達85%以上,有時需反復多次取腦脊液檢查。菌體直徑4~6μrn,外圈有一透光的厚壁,厚度一般為5~7μm,厚膜是致病性隱球菌的標志。近年從腦脊液中能查出隱球菌抗原或抗體,有助于鑒別診斷,對提示復發(fā)也有一定價值。
    (2)活組織檢查及真菌培養(yǎng):將標本少許置于培養(yǎng)基(葡萄糖蛋白胨瓊脂室溫25℃或37℃)上,培養(yǎng)3~4天可見菌落生長。非致病性隱球菌在37℃時不生長。

    3.免疫學試驗:隱球菌的厚莢膜內(nèi)含特異抗原性的莢膜多糖抗原,約95%隱球菌腦膜炎患者的血清或腦脊液中可檢出這一抗原或相應(yīng)抗體。此診斷方法特異性強、快速、靈敏。乳膠凝集試檢測定腦脊液抗原的陽性率達95%,補體結(jié)合法陽性率達63%左右。從抗原滴度的升、降可提示療效、病程和預(yù)后?;疾『罂乖味壬仙?,用藥治療后腦脊液中的抗原滴度下降,直至降到正常,提示疾病已痊愈,若抗原滴度不變或上升是疾病惡化和預(yù)后不良的反應(yīng);如果抗原滴度起伏則提示疾病的遷延反復;疾病痊愈后,如果血清學檢驗又多次出現(xiàn)抗原效價在1:8或以上,應(yīng)考慮有復發(fā)的可能。

    七、 隱球菌性腦膜炎診斷及鑒別診斷

    臨床表現(xiàn)和實驗室檢查是診斷的主要依據(jù),尤其是腦脊液的墨汁涂片及真菌培養(yǎng)極為重要。

    八、 隱球菌性腦膜炎治療

    主要采取抗真菌藥物支持療法及中藥綜合治療措施。

       1.兩性霉素B(amphotericinB,AmB)為首選藥物。兩性霉素B為七烯類抗真菌抗生素,主要作用于真菌細胞膜的麥角固醇,產(chǎn)生不可逆結(jié)合,使膜通透性增加,細胞內(nèi)低分子物質(zhì)漏出,使菌體溶解破壞。該藥尚具有免疫佐劑性能,增強宿主對感染的抵抗力。口服吸收極少,肌注局部刺激大,故必須采用靜脈緩滴。為避免發(fā)生副作用,開始劑量為每日0.5mg,如無不良反應(yīng),可每日增加0.5mg~1mg直至每日1mg/kg,用5%或10%葡萄糖稀釋(用鹽水稀釋易發(fā)生沉淀),其濃度為0.1mg/ml,緩慢靜脈滴注,于6~8h滴完。滴瓶宜避光,每30min振搖1次,以防沉淀。隔日1次,藥物易氧化,應(yīng)新鮮配制和避光。總劑量約為25~50mg/kg,療程一般6~12周。
    主要副作用有:
    ①即刻反應(yīng)有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、厭食等,對癥處理即可,不必停藥。反應(yīng)重者,靜滴氫化可的松25~100mg或地塞米松0.25~0.5mg,或減少本藥劑量,延長療程?;蛟谳斠呵凹∽惐海?br />     ②心肌損害、肝功能損害及造血系統(tǒng)損害:用藥期間定期查肝、腎功能,每隔3~7d查血、尿常規(guī)。輕度損害,停藥3~7d即恢復。顯著損害者,停藥2~5周,功能恢復正常后,從小劑量開始給藥,如果每次藥量減少而療程適當延長,其療效亦不減低。
    ③電解質(zhì)紊亂:常因排鉀增多引起低K+血癥。
    ④血栓性靜脈炎;靜脈如條索,有疼痛感。初起輸液時,可選用四肢的遠端小靜脈,使用24~26號標準針頭并接用三通,以便適時地用葡萄糖液沖洗針頭,或于靜脈點滴液中加用肝素(5mg/100ml)以防止注射部位發(fā)生血栓性靜脈炎。
    鞘內(nèi)注射:由于兩性霉素B透過血腦屏障不是很好,隱球菌性腦膜炎病人需作銷注。首次劑量按每日0.025mg,逐日增加0.025mg,增至0.lmg后改為每日增加0.lmg,直到0.5mg~0.7mg。連續(xù)1周后改為隔日1次。約需20~30次。藥物須用腦脊液稀釋后,緩慢注入蛛網(wǎng)膜下腔。用藥期間應(yīng)監(jiān)測血清K+、肝、心、腎功能,注意給藥過程中的不良反應(yīng),如出現(xiàn)尿潴留及暫時性截癱,立即停藥后可緩解。減藥及停藥:每日1次腦脊液檢查,作墨汁染色及真菌培養(yǎng),以培養(yǎng)為準,連續(xù)3次陰性后靜滴改為隔日1次,再連續(xù)3次腦脊液檢查陰性后可考慮緩慢停藥。

    2.5-氟胞嘧啶(flucytosine,5-FC)本藥口服吸收良好,易透過血-腦脊液屏障,腦脊液濃度為血清濃度的64%~68%,口服劑量為50~150mg/(kg??d),分3~4次,療程1~3個月。其療效與兩性霉素B相同而毒性較小??膳c兩性霉素B合用。優(yōu)點是:①縮短療程;②減少兩性霉素B的用量(降低為1/3~1/2);③避免單用5-氟胞嘧啶所產(chǎn)生的耐藥作用;④達到或超過單獨用藥所得到的療效。

    3.大扶康:為新型三唑類抗真菌藥,能強力而特異地抑制真菌的甾醇合成,劑量為每日4~63~6mg/kg,每日l次,可靜脈滴注或口服,口服吸收好。血漿半衰期長,約30小時,故作用時間長,能較好地透過血腦屏障。大扶康在腦脊液中濃度約為血藥濃度的80%,副作用在抗真菌藥物中是最輕的一種。其對肝功能損害比兩性霉素B重,而對腎功能損害比兩性霉素B輕,兩藥可聯(lián)合使用,尤其在兩性霉素已增量同時。

    九、 隱球菌性腦膜炎預(yù)后

    隱球菌性腦膜炎如不治療幾乎全部死亡,經(jīng)適當?shù)闹委熀螅洳∷缆式禐?5%。多系腦干受壓致死。即使治療成功,常遺留視神經(jīng)萎縮、腦積水、性格改變甚至癡呆等后遺癥。


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