大約20% 的乳腺癌患者中人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）過(guò)表達(dá)，HER2（也稱neu 或者c-erbB-2）是表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶受體家族的原癌基因，診斷為乳腺癌患者存在HER2 擴(kuò)增和蛋白的過(guò)度表達(dá)，與無(wú)HER2 過(guò)度表達(dá)的乳腺癌比較，伴有HER2 擴(kuò)增和蛋白的過(guò)度表達(dá)的患者其腫瘤更易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差[1-3].

    全球批準(zhǔn)第一個(gè)針對(duì)HER2 過(guò)表達(dá)乳腺癌的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗，它能與ErbB2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域相結(jié)合[4].作為人源化的單克隆抗體（mAb），在轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療均能夠改善患者的緩解率，以及大多數(shù)患者的生存期。在早期乳腺癌的輔助治療過(guò)程中，曲妥珠單抗合并或續(xù)貫化療進(jìn)行治療在無(wú)病生存（PFS）和總生存（OS）方面均有顯著性獲益[5].曲妥珠單抗在治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中已有明顯的臨床效果，并被認(rèn)為是輔助治療和轉(zhuǎn)移后治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 [6,7].隨后有多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)（Ⅱ和Ⅲ期）探索了在HER2 陽(yáng)性乳腺癌的新輔助化療中加入曲妥珠單抗的療效，其一致的結(jié)論是與未加入曲妥珠單抗（19%——27%）相比，新輔助化療中加入曲妥珠單抗后pCR 得到了明顯提高（26%——65%）。在最近的一項(xiàng)Meta 分析中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療方案提高了HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的病例完全緩解率（pCR） [8].對(duì)于HER2 過(guò)表達(dá)新輔助患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療盡管pCR 得到了提高，仍有相當(dāng)一部分患者未達(dá)到PCR,而在未達(dá)到pCR 的患者中，保持著復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。曲妥珠單抗耐藥或未完全阻斷HER2信號(hào)通路是主要的問(wèn)題，而雙通路阻斷可能是克服此問(wèn)題的策略之一。曲妥珠單抗的有效性促使人們?nèi)ふ移渌膳c曲妥珠單抗聯(lián)用或序貫使用的HER2 靶向藥物，以提高治療療效[9].

    拉帕替尼是一種口服的高效、高選擇性、可逆的小分子ErbB1 和ErbB2 雙靶點(diǎn)抑制劑，能夠有效抑制ErbB1 和ErbB2磷酸化。拉帕替尼通過(guò)直接抑制ErbB2 受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮其臨床療效[10-12],它作用于細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)與HER1 和HER2 結(jié)合形成異源或者同源二聚體從而抑制下游的信號(hào)通路傳導(dǎo)。而且由于它是一種作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的小分子激酶抑制劑，在表達(dá)p95ErbB2 變異體且缺乏ErbB2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出臨床抗腫瘤活性[13,14].正因?yàn)榍字閱慰购屠撂婺嶙饔糜贖ER2 受體的不同部位，二者在原理和機(jī)制上可相互補(bǔ)充，臨床前實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)這兩藥的聯(lián)合使用可協(xié)同抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)對(duì)HER2 的阻斷效果[15].另外，更徹底、更全面地抗HER2 治療似乎可以減少 HER2 耐藥[16].曲妥珠單抗、拉帕替尼的抗 HER2 雙靶向藥物聯(lián)合在 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效性已經(jīng)得到證實(shí)。

    在Ⅲ期NeoALTTO 試驗(yàn)中，455 位女性被隨機(jī)分配到曲妥珠單抗或拉帕替尼（每周1500mg）組或曲妥珠單抗+ 拉帕替尼（每周1000mg）組。最初，患者應(yīng)用抗HER2 單藥治療6 周，然后聯(lián)用紫杉醇（每周80mg/m2）治療12 個(gè)周。手術(shù)后，患者應(yīng)用FEC 方案化療，隨后改用與新輔助治療方案相同的靶向治療方案治療直至完成累計(jì)52 周靶向治療。與單靶治療組相比，雙重抗HER2 治療明顯提高了病理完全緩解率（定義為沒有乳腺浸潤(rùn)性腫瘤的證據(jù)）。曲妥珠單抗單藥治療的緩解率為29%,拉帕替尼單藥治療的緩解率為25%,聯(lián)合治療的緩解率為51%.雙靶的pCR 率高于單靶曲妥珠單抗或拉帕替尼，且這一試驗(yàn)證實(shí)雌激素受體陰性腫瘤患者比雌激素受體陽(yáng)性的腫瘤患者的病理完全緩解率高。2013 年S**S 會(huì)議上布魯塞爾乳腺國(guó)際組（BIG）主任Martine Piccart-Gebhart 對(duì)NEOALTTO 研究進(jìn)行探索性分析，研究雙重HER2 阻斷劑聯(lián)合治療提升的病理完全緩解率是否可以轉(zhuǎn)化無(wú)事件生存期和總生存期的改進(jìn)，結(jié)果顯示獲得pCR 的患者與未獲得pCR 的患者相比，EFS 和OS 顯著改善。[17]

    CHER-LOB 試驗(yàn)是一個(gè)非比較性的Ⅱ期試驗(yàn)，該試驗(yàn)中，121 位可以手術(shù)的HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者被隨機(jī)分配到曲妥珠單抗+ 拉帕替尼（每周1500 mg）組或曲妥珠單抗或拉帕替尼（每周1000 mg）組，同時(shí)應(yīng)用化療（包含紫杉醇，每周1 次，治療12 周，然后改用FEC 方案再行治療12 周）。結(jié)果顯示，乳腺和淋巴結(jié)病理完全緩解率從曲妥珠單抗組的25%（低于預(yù)料值）或拉帕替尼組的26.3% 提升至雙重HER2 抑制劑的46.7%.HR 陰性的患者的病理完全緩解率較高（41.3% vs. 28.8%）。包含拉帕替尼的治療組的患者腹瀉、皮膚病、肝臟毒性反應(yīng)發(fā)生更加頻繁，還包括劑量降低和治療終止，沒有心力衰竭的病例出現(xiàn)[18].

    另外一靶向藥物——帕妥珠單抗也在新輔助化療初露頭角，NeoSphere 研究：一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床研究，這個(gè)研究其中一個(gè)研究組只包含了生物單抗治療而沒有化療?？偣?17 例患者（有三分之一的患者是局部晚期），隨機(jī)分為四組，治療方案分別為：多西他賽+ 曲妥珠單抗、帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗+ 多西他賽、多西他賽+ 帕妥珠單抗及帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗不含化療組（4 個(gè)周期，每3 周1 次）。這些患者手術(shù)后，都接受了蒽環(huán)和曲妥珠單抗的治療。結(jié)果表明，兩種單抗聯(lián)合化療治療組患者的病理完全緩解率（pCR）達(dá)到了45.8%,曲妥珠單抗聯(lián)合化療組為29%,帕妥珠單抗聯(lián)合化療組為24%,而兩種單抗聯(lián)合不含化療組的pCR 僅有17%,低于聯(lián)合化療組，且在接受單純生物單抗治療組中有三分之一的患者沒有效果，因此對(duì)于患者是否可以單純接受生物單抗的治療我們還需要找到明確的預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物。[19]

    2013 年發(fā)表的二期臨床研究TRYPHAENA 研究，共入組了225 例HER2 過(guò)表達(dá)的患者，隨機(jī)分為三組，所有的患者均接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的治療。A 組和B 組都是在接受了3FEC-3D 的治療后開始接受單抗治療的，A 組接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合FEC 治療，B 組接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療。C 組的治療方案是6 個(gè)周期的多西他賽、卡鉑、帕妥珠單抗和曲妥珠單抗。首要的研究終點(diǎn)心臟安全性已經(jīng)達(dá)到，并且所有組病人的左室收縮功能綜合征發(fā)生率都較低。帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療都不會(huì)增加心功能障礙的發(fā)生率，無(wú)論是否是接受序貫還是聯(lián)合蒽環(huán)或者是以鉑類為基礎(chǔ)的化療。結(jié)果表明，pCR:A 組為61.6%,B 組57.3%,C 組66.2%,并且患者接受兩種單抗的治療時(shí)間（9 周 vs. 18 周）對(duì)于pCR% 的影響也較小，這和在ACOSOG Z1041 研究結(jié)果是一致的。并且對(duì)于激素受體陰性的患者具有更高的pCR%（A 組79.4%,B 組65%,C 組83.8%）。[20]

    2013 年9 月30 日，F(xiàn)DA 基于高的pCR 提高率，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2 過(guò)表達(dá)的局部晚期、進(jìn)展期或早期的乳腺癌患者的新輔助治療。

    在新輔助化療中，有證據(jù)顯示PCR 預(yù)測(cè)生存。那么通過(guò)雙靶治療使得PCR 的提高最終能否轉(zhuǎn)化為疾病生存的提高呢？ 2013 年S**S 會(huì)議公布的NEOALTTO 探索性分析顯示結(jié)果顯示獲得pCR 的患者與未獲得pCR 的患者相比，EFS 和OS 顯著改善，獲得pCR（n=137） 3 年EFS=86%,非pCR（n=274）3 年EFS=72%,P=0.0003;獲得pCR（n=137）3 年OS=94%,非pCR（n=282）3 年OS=87%,P=0.005[17].

    明確HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者最佳新輔助治療方案的需求正變得越來(lái)越迫切。Hayashida 等于2014 年在JNCI 雜志上發(fā)表了一篇meta 分析，該研究比較不同抗HER2 靶向藥物新輔助化療方案之間，雙靶方案與單靶方案，雙靶方案與雙靶方案的差異，研究終點(diǎn)是病理學(xué)完全緩解（PCR）、治療完成度以及安全性。采用的是Bayesian 統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)meta 分析，研究通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索收集到1047 篇文獻(xiàn)，10 篇符合入選標(biāo)準(zhǔn)，共納入2247 例患者，接受7 種不同治療方案進(jìn)入本meta 分析?？笻ER2 藥物包括曲妥珠單抗、拉帕替尼和帕妥珠單抗。網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示聯(lián)合雙靶向藥物聯(lián)合治療組（化療+ 曲妥珠單抗+ 帕妥珠單抗治療組，及化療+ 曲妥珠單抗+ 拉帕替尼治療組）PCR 高于單靶向藥物聯(lián)合藥物治療組（化療+ 曲妥珠單抗治療組），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在雙靶向治療組之間無(wú)差異。然而，拉帕替尼因不良事件而治療完成率較低。該研究得出結(jié)論：雙抗HER2 靶向藥物聯(lián)合化療是HER2 陽(yáng)性乳腺癌新輔助化療中最有效的治療方案[21].

    HER2 陽(yáng)性乳腺癌新輔助雙靶治療明顯提高pCR,多個(gè)研究明確了HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療價(jià)值，但是，近期若干問(wèn)題需要進(jìn)一步的討論和重視。

    1. 在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上增加拉帕替尼能否帶來(lái)額外的臨床獲益？

    我們認(rèn)同和強(qiáng)調(diào)拉帕替尼能作為雙HER2 通路抑制的搭檔之一。但從最近的臨床研究顯示具有不一致的結(jié)論。在Hayashida 的meta 分析中[21],曲妥珠單抗+ 拉帕替尼+ 化療這組的pCR 要顯著高于曲妥珠單抗+ 化療（P=0.02）。但有兩項(xiàng)臨床研究的結(jié)論不一致，在NSABP-41 和CALGB40601 研究結(jié)論顯示曲妥珠單抗+ 化療+ 拉帕替尼較曲妥珠單抗+ 化療有更多的患者獲得pCR,但是這個(gè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22,23].從meta 分析的結(jié)論來(lái)看，接連的臨床研究顯示采用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的雙靶抗HER2 治療獲得較高的pCR,但是較小毒性的帕妥珠單抗在未來(lái)也越來(lái)越被考慮雙靶治療的搭檔。

    2. 抗HER2 治療過(guò)程產(chǎn)生的耐藥問(wèn)題？

    患者對(duì)于抗HER2 治療產(chǎn)生耐藥問(wèn)題是非常嚴(yán)重的，VU等研究顯示有74%HER 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對(duì)一線曲妥珠單抗單藥治療無(wú)效[24].此外，盡管曲妥珠單抗聯(lián)合化療能顯著提高早期HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的pCR 和OS,但是這些患者往往在經(jīng)過(guò)1 年的初始治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。曲妥珠單抗應(yīng)該聯(lián)合哪個(gè)靶向藥物才能克服這個(gè)耐藥問(wèn)題呢？從目前的觀點(diǎn)來(lái)看，拉帕替尼能提高pCR 和OS,但是不良反應(yīng)也是臨床考慮因素之一。

    3. 當(dāng)前癌癥治療經(jīng)濟(jì)成本的挑戰(zhàn)？

    治療的成本效益分析顯得越來(lái)越重要，成本效益是雙靶治療經(jīng)濟(jì)評(píng)估的重要組成部分。根據(jù)對(duì)于134 名診斷5 年的乳腺癌患者例行隨訪調(diào)研發(fā)現(xiàn)，94% 患者認(rèn)為醫(yī)生應(yīng)該告知患者醫(yī)療費(fèi)用，88% 患者關(guān)注癌癥治療的成本[25].每個(gè)患者接受T-DM1 的治療大概需要90 831 美元，遠(yuǎn)高于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的24 000 美元。因此，由于T-DM1 的高成本，美國(guó)**衛(wèi)生健康研究所（NICE）考慮其成本效益停止使用T-DM1.乳腺癌并不是單一的疾病，而是一種根據(jù)治療反應(yīng)和預(yù)后結(jié)果來(lái)治療的復(fù)雜性疾病，因此一刀砍的治療并不適合乳腺癌治療，對(duì)于治療意義和適應(yīng)癥評(píng)估后，應(yīng)該給予公平的分配支出。對(duì)于激素受體陰性和HER2 陽(yáng)性患者，雙靶抗HER2 治療越來(lái)越重要，雙靶治療仍然是早期HER2 陽(yáng)性乳腺癌非常有前途的治療選擇。2014 年ASCO 指引，建議的是根據(jù)方案的獲益、副作用和成本制定不同癌癥治療方案的記分卡指導(dǎo)臨床。

    從現(xiàn)有的證據(jù)去研究和確定最有效的，經(jīng)濟(jì)最優(yōu)的治療方案將是個(gè)困難，但值得我們?nèi)ヌ魬?zhàn)。

    在HER2 陽(yáng)性乳腺癌新輔助雙靶治療過(guò)程的得與失為我們帶來(lái)真正意義上的個(gè)體化新輔助治療提供思路，喜與悲摻雜其中，但，站在歷史，在治療乳腺癌篇章中，我們又向前邁進(jìn)了一大步。