基因?qū)W速提高了我們對于癲癇的認識，但其臨床應(yīng)用尚處于起步階段，癲癇性腦病是其主要靶標。“Epi4K與癲癇表型組/基因組計劃”對264名癲癇性腦病患者（149名嬰兒痙攣患者，115名Lennox-Gastaut綜合征患者）及其父母，進行了全外顯子組測序。調(diào)查發(fā)現(xiàn)329名患者基因為新生突變，其中72%為錯義，7.5%推定為功能缺失。四名患者出現(xiàn)GABRB3新生突變，兩名患者出現(xiàn)ALG13突變；這些突變顯示了與癲癇性腦病的明顯聯(lián)系。在這一組群的新生突變的基因還包括CACNA1A, CHD2, FLNA, GABRA1, GRIN1, GRIN2B, HNRNPU, IQSEC2, MTOR和NEDD4L。蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)連接地圖顯示，這個隊列里的新生突變聚集在特定基因組群上，包括脆性X染色體蛋白調(diào)節(jié)的基因。該研究鑒定了新基因并證實了嬰兒痙攣和Lennox-Gastaut綜合征顯著的遺傳異質(zhì)性。重要的是，該研究旨在提供關(guān)于癲癇性腦病的特定基因突變的表型組范圍的信息，這對于鑒別出患者體中有關(guān)基因的異常情況非常重要。

    在電路水平大規(guī)模的動態(tài)分析，對于理解在正常動物的分子或細胞水平進行破壞如何產(chǎn)生癲癇是非常關(guān)鍵的。Paz和同事們表示，在卒中后癲癇的大鼠模型中，增加輸入膜電阻和改變超極化激活環(huán)核苷酸門控離子通道的表達，能使直接連接到受損軀體感覺皮質(zhì)的特殊丘腦神經(jīng)元表現(xiàn)出異常興奮。該研究提供了令人信服的證據(jù)，遠離主受損組織的結(jié)構(gòu)通過遠程突出物相連，能夠參與異常大腦活動，例如癲癇。該研究結(jié)果強調(diào)癲癇網(wǎng)絡(luò)的重要性，并為神經(jīng)調(diào)節(jié)治療難治性癲癇提供支持性證據(jù)。

    轉(zhuǎn)化研究的發(fā)展持續(xù)到了2013年。癲癇患者大腦中的多藥轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白的過度表達被提議作為耐藥性的主要機制。然而，其臨床相關(guān)性受到質(zhì)疑，主要因為耐藥癲癇患者P-糖蛋白表達直接可視化非常困難。Feldman和他的同事在PET研究中利用（R）-[11C]維拉帕米提供了顳葉癲癇（TLE）患者P-糖蛋白過度表達與耐藥相關(guān)的第一個人體內(nèi)證據(jù)。耐藥性與P-糖蛋白過度表達之間是否是因果關(guān)系還不清楚，但是該研究已經(jīng)為未來癲癇患者的耐藥性轉(zhuǎn)化研究提供了基本方法。

    哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是復(fù)合型結(jié)節(jié)性硬化病（TSC）發(fā)病機制的大規(guī)模信號傳導通路上的一部分，在后天性癲癇中也是一個重要的癲癇治療靶點。Kreuger和他的同事對20名由于復(fù)合型結(jié)節(jié)性硬化病而患有難治性癲癇的患者進行了一項前瞻性，多中心，開放標記，依維莫司2/3期臨床試驗。這項研究提供了控制復(fù)合型結(jié)節(jié)性硬化病患者癲癇發(fā)作的mTOR抑制劑作用的第一個令人信服的研究，并將為未來大規(guī)模的臨床試驗鋪平道路。除了復(fù)合型結(jié)節(jié)性硬化病及其相關(guān)的遺傳性癲癇，mTOR抑制劑的臨床應(yīng)用有望走的更遠，包括各種后天性癲癇綜合征。

    癲癇患者的過早死亡率比一般人群高，至少部分歸因于癲癇直接死亡及其潛在的致死原因。然而，來自瑞典的一項長期隨訪人群研究的結(jié)果表明，精神病合并癥在這一死亡率中占很大比例。癲癇患者的過早死亡率為8.8%,比一般人群的高得多（0.7%;調(diào)整比值比[aOR]為11.1）。外因占過早死亡率的15.8%,具有較高占比的是非交通事故（aOR5.5）和**（aOR3.7）。死于外部原因的人群中，75.2%的人共患精神疾病，與個人患有抑郁癥（aOR13.0）和物質(zhì)誤用（aOR22.4）有很大關(guān)系。該研究強調(diào)共患精神病對癲癇患者過早死亡有很大的影響，這是可以靶向預(yù)防這些患者過早死亡的可管理因素。精神疾病被確定為癲癇患者醫(yī)療棘手和生活質(zhì)量差的一個重要危險因素，且他們的不利因素現(xiàn)在已經(jīng)擴大到過早死亡。相比于一般人群（2.9%），癲癇患者物質(zhì)誤用的高發(fā)生率（11.5%）與過早死亡高風險之間的聯(lián)系是一個非常重要的發(fā)現(xiàn)，并需進一步調(diào)查。

    2013年癲癇研究的特點是采用新技術(shù)和精心設(shè)計的實驗?zāi)Ｐ停@在試驗和臨床調(diào)查中進一步促使我們接近目標導向的概念。我們希望在未來幾年里看到難治性癲癇突破治療的進一步發(fā)展。

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