您所在的位置:首頁(yè) > 神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > DRESS:吡侖帕奈所致嚴(yán)重不良反應(yīng)
一名英國(guó) 13 歲女孩成為第一例服用吡侖帕奈(perampanel,商品名 Fycompa,日本衛(wèi)材公司原研)后出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)病例。對(duì)該病例的報(bào)道和相關(guān)解讀發(fā)表在近期出版的 Neurology 雜志上。
(譯者注:該藥是一種具有高度選擇性的、非競(jìng)爭(zhēng)性的α- 氨基 3- 羥基 -5- 甲基 -4- 異惡唑丙酸型谷氨酸受體拮抗劑;2012 年在歐盟、2013 年在美國(guó)分別批準(zhǔn)上市。)
患兒出生前有靜脈藥物暴露史,出生后有輕度左側(cè)偏癱伴右側(cè)室周白質(zhì)軟化。9 月齡時(shí)患兒開始出現(xiàn)左側(cè)局灶性癲癇;有認(rèn)知功能退化伴右側(cè)半球慢波睡眠期持續(xù)棘波,診斷為癲癇性腦病。患兒曾服用苯**、盧非酰胺、舒噻嗪、氯巴占、拉科酰胺和左乙拉西坦,均因發(fā)作控制不良或藥物毒性停用。
服用丙戊酸加拉莫三嗪后患兒發(fā)作情況穩(wěn)定超過(guò) 2 年,原有全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作控制良好。因患兒仍每天有負(fù)性肌陣攣發(fā)作,開始服用吡侖帕奈,初始劑量為睡前服 2mg,4 周后增至睡前服 4mg.
藥物加量后 1 周,患兒出現(xiàn)體溫升高至 39℃,伴咳嗽及下肢肢端紅色斑疹。患兒逐漸變得昏睡,1 周后出現(xiàn)全身紅色斑疹和瘀斑,面部腫脹,有低血壓。白細(xì)胞計(jì)數(shù)為 52×109/L,無(wú) 嗜酸粒細(xì)胞增多;有急性腎衰竭,肝酶升高;X 片顯示肺門周圍滲出灶,腦脊液檢查正常。基線狀態(tài)腦 CT 顯示全腦萎縮和右側(cè)腦室中度擴(kuò)張。
因疑似為感染性休克或 Stevens-Johnson 綜合征,患兒開始接受抗生素治療。血、尿和腦脊液培養(yǎng)均為陰性?;純阂虻脱獕汉图毙院粑狡染C合征開始接受血管升壓藥和血液制品輸注、機(jī)械通氣等治療。
患兒還出現(xiàn)少尿、嚴(yán)重代謝性酸中毒,C 反應(yīng)蛋白升高?;純罕侵芎痛街艹霈F(xiàn)皮膚干燥、脫屑,全身出現(xiàn)伴表面剝落的紅斑。皮膚點(diǎn)狀活檢發(fā)現(xiàn)表皮血管周圍和血管間隙淋巴細(xì)胞或嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn),提示 DRESS 診斷。
患兒停用所有抗癇藥物,開始應(yīng)用甲強(qiáng)龍和靜注免疫球蛋白治療。2 天內(nèi)患兒皮膚紅斑癥狀和肝腎功能得到改善,可停用血管升壓藥物。停用吡侖帕奈 5 天后,患兒可拔除氣管插管并降低激素用量。住院治療 3 周后,患兒神經(jīng)功能恢復(fù)至基線狀態(tài)。出院后患兒繼續(xù)接受左乙拉西坦和為期 6 月緩慢減量的激素治療。
DRESS 是一種嚴(yán)重的特異性藥物不良反應(yīng),通常在藥物應(yīng)用 2 至 6 周后出現(xiàn),因?yàn)槠渑R床異質(zhì)性和與其它綜合征相似難以診斷。關(guān)于 DRESS 的病理機(jī)制尚不明確,但基因易感體質(zhì)和病毒再活化可能與之相關(guān)。
目前針對(duì) DRESS 尚無(wú)一致的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)熱和嚴(yán)重皮疹是首發(fā)和最常見的癥狀,血液學(xué)異常(嗜酸性細(xì)胞增多或非典型淋巴細(xì)胞增多)和內(nèi)臟受累(腎、肝或心血管)有助于明確診斷。
吡侖帕奈的三期臨床研究發(fā)現(xiàn)的副反應(yīng)程度較輕微,分析認(rèn)為其安全性和耐受性良好。該藥半衰期為 105 小時(shí),與血漿蛋白結(jié)合,主要通過(guò) P450 酶 CYP3A4 進(jìn)行代謝。該藥不能阻斷或者誘導(dǎo)細(xì)胞色素系統(tǒng),對(duì)丙戊酸和拉莫三嗪清除率影響不大(減緩<10%)。
相反,P450 阻斷劑或誘導(dǎo)劑可影響吡侖帕奈的血漿水平;丙戊酸即為 P450 阻斷劑,可能導(dǎo)致吡侖帕奈水平升高,因此兩者聯(lián)用時(shí)應(yīng)當(dāng)警惕藥物劑量。DRESS 的嚴(yán)重病例死亡率可達(dá) 20%.早期發(fā)現(xiàn)對(duì)該癥患者是非常重要的,有利于立即停用相關(guān)藥物,拯救患者的生命。
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