來自加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了處方藥紫杉醇在細(xì)胞內(nèi)的極微妙效應(yīng)，正是這一效應(yīng)使得它成為了世界上最廣泛應(yīng)用的抗癌藥物之一。

    揭示出紫杉醇干擾細(xì)胞骨架組成部分——微管正常功能的一些細(xì)節(jié)，有可能幫助設(shè)計(jì)出更好的抗癌藥物，或是改善紫杉醇或是其他已知破壞微管運(yùn)作的藥物。

    這些研究結(jié)果發(fā)布在5月22日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

    論文的資深作者、加州大學(xué)伯克利分校分子與細(xì)胞生物學(xué)教授、勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(LBNL)資深科學(xué)家、生物物理學(xué)家Eva Nogales說：“朝著更好地了解這些化療藥物付諸努力非常的重要，因?yàn)榘┘?xì)胞與正常細(xì)胞之間存在一些微管差異，或許我們可以利用到它們。我們現(xiàn)在還沒有到達(dá)那種程度，這類分析是我們實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的必要條件。”

    人們最初是從太平洋紫杉(Pacific Yew tree)的樹皮中提取出紫杉醇。紫杉醇是最常用來對(duì)抗實(shí)體瘤的藥物之一，是治療卵巢癌和晚期乳腺癌的一線藥物。已知這一藥物可與微管結(jié)合，“凍結(jié)”住它們，在細(xì)胞分裂之時(shí)阻止它們分離染色體。這會(huì)導(dǎo)致分裂細(xì)胞，尤其是快速增殖的癌細(xì)胞死亡。

    Nogales自上世紀(jì)90年代早期在英國(guó)做博士生時(shí)起就從事微管研究，她利用X射線散射和低溫電子顯微鏡等技術(shù)來研究紫杉醇和其他抗癌藥物對(duì)微管的影響。后來她在LBNL從事博士后研究工作期間，首先發(fā)現(xiàn)了紫杉醇結(jié)合微管聚合物基本構(gòu)件——微管蛋白（tubulin）的確切位置。

    微管是細(xì)胞的骨架

    世界各地許多科學(xué)家們的研究工作已經(jīng)表明了，細(xì)胞內(nèi)部的微管網(wǎng)絡(luò)——細(xì)胞骨架極其不同于堅(jiān)硬的動(dòng)物骨架。微管是一種管狀蛋白多聚體結(jié)構(gòu)，其不斷地生長(zhǎng)和收縮，通過這樣來推拉細(xì)胞各處的物質(zhì)，包括染色體?？茖W(xué)家們將這稱之為動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性。微管還為將細(xì)胞器和其他包裝物輸送到細(xì)胞各處提供了一條高速公路。

    微管蛋白是微管的基本結(jié)構(gòu)元件，其最常見的成員是α-微管蛋白和β-微管蛋白，它們是組成微管的主要成分。一個(gè)微管蛋白元件堆疊在另一個(gè)之上形成條狀帶，條狀帶相互排列對(duì)齊，隨后拉上拉鏈形成中空的微管。

    Nogales說：“這種自組裝為微管的骨架蛋白對(duì)于每個(gè)真核細(xì)胞的生命均至關(guān)重要，這就是它成為一些抗癌藥物的主要靶標(biāo)的原因。令人驚訝地是，微管是近乎隨機(jī)地探測(cè)并嘗試新事物，細(xì)胞構(gòu)建出某種層次的控制機(jī)制，最終理清這種混亂，細(xì)胞生存下來并旺盛生長(zhǎng)。”

    通過不斷地添加更多的微管蛋白（大約每秒鐘20個(gè)微管蛋白分子），微管從其游離端每分鐘生長(zhǎng)1微米。但是如果停止生長(zhǎng)，它們會(huì)像香蕉皮一樣快速地剝落分解，釋放出微管蛋白供其他的微管重復(fù)利用。Nogales說，這種解聚作用每分鐘可達(dá)到15微米，即每秒鐘脫落大約300個(gè)微管蛋白分子。

    微管是像壓緊的彈簧

    Nogales現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了微管剝離如此迅速的原因。當(dāng)它們組裝時(shí)，微管蛋白條狀帶處于緊拉狀態(tài)，通過末端不斷生長(zhǎng)的微管蛋白帽防止其彎曲和分離。一旦生長(zhǎng)停止，微管蛋白帽消失，這種受限的張力會(huì)使微管分解。

    當(dāng)一種叫做GTP的小能量分子結(jié)合到微管蛋白復(fù)合物上，GTP水解轉(zhuǎn)化為GDP之時(shí)便生成了這種張力。這種化學(xué)反應(yīng)使得α和β亞基緊湊在一起，就像壓緊的椎骨，只要微管的末端在生長(zhǎng)，其確保了微管蛋白在張力下堆疊。

    Nogales 說：“過去有人提出微管蛋白必定受到了束縛，但卻沒有人證明這一點(diǎn)。我們看到當(dāng)發(fā)生GTP水解時(shí)，微管結(jié)構(gòu)陷入一種緊張狀態(tài)，像一個(gè)壓緊的彈簧。末端亞基維持著整個(gè)過程。”

    當(dāng)生長(zhǎng)停止時(shí)，張力被釋放，條狀帶快速剝落分離。

    哈佛大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)教授Tim Mitchison在同期的Cell雜志上評(píng)論稱：“這是朝著解答一個(gè)長(zhǎng)久以來的問題邁出的重要一步。”Mitchison曾率先證實(shí)了GTP水解在失穩(wěn)定的微管中的重要作用。他補(bǔ)充說：“Nogales和其研究小組提出的模型讓我們第一次看到了失穩(wěn)定的機(jī)制。”

    Nogales還發(fā)現(xiàn)，紫杉醇將自身插入到微管蛋白中，阻止了α和β亞基壓緊，因此沒有張力累積。因此，如果微管停止生長(zhǎng)，它仍然是完整的，基本上凍住，不能解聚及完成正常的功能。

    “紫杉醇逆轉(zhuǎn)了GTP水解效應(yīng)，”她說。

    Nogales和她的研究小組通過超越低溫電子顯微鏡的極限發(fā)現(xiàn)了這些結(jié)構(gòu)改變。他們現(xiàn)在獲得的分辨率可以看到小于5埃的細(xì)節(jié)。通過檢測(cè)紫杉醇與/不與微管蛋白結(jié)合自然狀態(tài)下冷凍的三維微管，比較結(jié)果清楚地顯示了紫杉醇對(duì)于微管結(jié)構(gòu)的影響。