在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)影響唐氏綜合癥（Down syndrome）患者的學習和肢體障礙可能部分上是由于全身存在缺陷性的干細胞調(diào)節(jié)。他們發(fā)現(xiàn)只需降低第 21 號染色體上的一個基因表達就能夠緩解他們觀察到的干細胞生長和自我更新存在缺陷。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上。

　　這些發(fā)現(xiàn)首次標記著唐氏綜合癥與干細胞存在關(guān)聯(lián)，解決了一些長期存在的關(guān)于這種疾病的秘密。盡管這種被稱作 Usp16 的基因不可能是這種疾病的唯一促進者，但是這些發(fā)現(xiàn)有助人們開發(fā)出基于降低這種基因表達的最終療法。

　　論文通訊作者 Michael Clarke 博士說，“在我們測試的所有組織（包括大腦）中，干細胞似乎都存在缺陷。”研究人員是在小鼠細胞和人細胞中開展他們的研究的。“我們認為 Usp16 基因過度表達是導(dǎo)致在唐氏綜合癥中觀察到的神經(jīng)功能缺損的主要促進者。”

　　論文共同作者 Craig Garner 博士說，“從概念上講，這項研究提示著基于藥物的延緩干細胞使用速率可能對唐氏綜合癥患者的認知功能、衰老和患上阿爾茨海默癥的風險產(chǎn)生深遠影響。”

　　通常情況下，患了唐氏綜合癥的人體內(nèi)第 21 號染色體上多了一條額外的染色體，即三染色體 21（trisomy 21），因此，患者體內(nèi)的染色體數(shù)為47條，而不是正常人的46條。這種疾病導(dǎo)致病人認知障礙、早發(fā)性阿爾茨海默病，有更高的風險患上兒童白血病、心臟缺陷和免疫與內(nèi)分泌功能失調(diào)。

　　這些研究發(fā)現(xiàn)也有助解答很多長期存在的關(guān)于這種疾病的秘密，包括為何唐氏綜合癥患者似乎衰老得更快和表現(xiàn)出早期的阿爾茨海默癥癥狀。

　　Garner說，“這項研究是首次對這些現(xiàn)象提供一種可能的解釋。”事實在于唐氏綜合癥患者具有三條第 21 號染色體，而且 Usp16 基因“加快早期發(fā)育期間使用干細胞的速率，這可能導(dǎo)致干細胞池耗竭并對唐氏綜合癥成年人患者體內(nèi)的組織再生造成損害。因此，他們衰老得更快并且容易患上早發(fā)性神經(jīng)退化性疾病。”

　　研究人員并不將他們的研究局限于實驗室小鼠。他們也在人細胞中研究了 Usp16 過量表達的影響。他們發(fā)現(xiàn) Usp16 過量表達導(dǎo)致來自健康人的皮膚細胞更加慢地生長。再者，神經(jīng)祖細胞（neural progenitor cells）---它們能夠自我更新，并且負責大腦中很多細胞類型的產(chǎn)生和維持--更不能夠形成被稱作神經(jīng)球（neurosphere）的細胞球。相反地，在來自唐氏綜合癥患者體內(nèi)的皮膚細胞和神經(jīng)祖細胞中，降低 Usp16 表達讓這些緩慢增殖的細胞表現(xiàn)出正常的生長模式。

　　研究人員發(fā)現(xiàn) Usp16 基因存在第 21 號染色體上，而且他們之前也已發(fā)現(xiàn)它在正常干細胞和腫瘤干細胞的自我更新中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。為此，他們研究了這個基因與唐氏綜合癥之間可能存在的聯(lián)系。他們研究了兩種經(jīng)常被用來研究這種疾病的唐氏綜合癥小鼠品種。第一種被稱作 Ts65Dn 的小鼠品種含有在人第 21 號染色體中發(fā)現(xiàn)的包括 Usp16 基因在內(nèi)的 132 個存在 3 個拷貝的基因。第二種被稱作 Ts1Cje 的小鼠品種含有在人第 21 號染色體中發(fā)現(xiàn)的 79 個存在 3 個拷貝的基因，不過基因 Usp16 只存在兩個拷貝。盡管這兩種品種的小鼠表現(xiàn)出這種疾病的一些特征，但是 Ts65Dn 小鼠更加密切地模擬在唐氏綜合癥患者體內(nèi)觀察到的顱面結(jié)構(gòu)、學習和記憶障礙。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，相比于來自 Ts1Cje 小鼠的神經(jīng)干細胞，來自癥狀更加嚴重的 Ts65Dn 小鼠體內(nèi)的神經(jīng)干細胞更不能夠自我更新和正常地生長。在來自這些 Ts1Cje 小鼠的神經(jīng)干細胞中，將 Usp16 基因表達降低至更為正常的水平極大地校正這些功能性缺陷。

　　論文共同作者 Samuel Cheshier 博士說，“我們證實在唐氏綜合癥小鼠體內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細胞在自我更新的能力上存在缺陷。阻斷這些細胞中的 Usp16 表達能夠恢復(fù)這種能力。我們希望在未來，校正這種 Usp16 缺陷能夠?qū)е氯藗冮_發(fā)出緩解在唐氏綜合癥患者體內(nèi)觀察到的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷的治療方法。”

　　最終，研究人員構(gòu)建出一種新的源自 Ts65Dn 小鼠的小鼠品種，在這種品種中，三個 Usp16 基因拷貝中的一個發(fā)生突變。這讓這個基因的表達水平正?；瑫r不影響這些小鼠體內(nèi)的其他 131 個拷貝 3 次的基因過量表達。來自這些小鼠的神經(jīng)祖細胞能夠與正常的細胞一樣形成神經(jīng)球。他們?nèi)缃裾诶^續(xù)研究這些小鼠，并且對第 21 號染色體中的哪些基因可能影響干細胞更新非常感興趣。