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Cell Res:華東師大等揭示重要的內(nèi)皮功能調(diào)控因子

2013-03-22 10:51 閱讀:1405 來源:生物通 作者:網(wǎng)* 責(zé)任編輯:網(wǎng)絡(luò)
[導(dǎo)讀] 來自華東師范大學(xué)、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所等處的研究人員在新研究中揭示了內(nèi)皮功能的一個(gè)重要調(diào)控因子及其分子作用機(jī)制。相關(guān)論文發(fā)表在3月19日的《細(xì)胞研究》(Cell Research)雜志上。
來自華東師范大學(xué)、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所等處的研究人員在新研究中揭示了內(nèi)皮功能的一個(gè)重要調(diào)控因子及其分子作用機(jī)制。相關(guān)論文發(fā)表在3月19日的《細(xì)胞研究》(Cell Research)雜志上。
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的王平(Ping Wang)教授,其主要研究方向?yàn)槔梅肿?、?xì)胞及基因敲除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究細(xì)胞遷移過程中的信號(hào)傳導(dǎo),同時(shí)研究細(xì)胞遷移相關(guān)疾病如腫瘤轉(zhuǎn)移及炎癥反應(yīng);尋找并發(fā)現(xiàn)治療腫瘤轉(zhuǎn)移及炎癥反應(yīng)的新靶點(diǎn)。
內(nèi)皮是指分布在血管內(nèi)表面的單層細(xì)胞,在血管系統(tǒng)的許多方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。喪失正常的內(nèi)皮功能是諸如動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、凝血和炎癥等許多血管疾病的一個(gè)標(biāo)志。
FBW7(F-box and WD repeat domain-containing 7,又名FBXW7、SEl-10、hCDC4和hAgo)是E3泛素連接酶復(fù)合物SCFFBW7的一個(gè)底物結(jié)合亞基,介導(dǎo)了多種蛋白質(zhì)的降解。過去的研究證實(shí)FBW7在許多的生理和病理過程,如腫瘤形成、脂質(zhì)代謝、細(xì)胞增殖、干性(stemness)及分化中發(fā)揮重要作用。近來有研究表明FBW7也是功能性脈管系統(tǒng)形成的必要條件。Fbw7缺陷小鼠顯示血管發(fā)育缺陷和胚胎致死性。然而對(duì)于其在血管生物學(xué)中的作用還有待進(jìn)一步闡明。
在這項(xiàng)研究中,研究人員證實(shí)FBW7是內(nèi)皮功能的一個(gè)重要調(diào)控因子,對(duì)于血管發(fā)生、白細(xì)胞粘附和內(nèi)皮屏障完整性至關(guān)重要。利用RNA干擾技術(shù),研究人員證實(shí)耗盡FBW7可顯著損傷體內(nèi)外血管生成。研究人員確定了鋅指轉(zhuǎn)錄因子KLF2(Krüppel-like factor 2)是內(nèi)皮細(xì)胞中FBW7的生理靶點(diǎn)。抑制FBW7表達(dá)可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)源性KLF2蛋白累積。他們證實(shí)FBW7介導(dǎo)的KLF2破壞是通過糖原合成酶激酶GSK-3使得KLF2的兩個(gè)保守phosphodegron磷酸化所致。突變這些phosphodegron模體則可以消除FBW7介導(dǎo)的KLF2降解和泛素化。siRNA介導(dǎo)的FBW7抑制,顯示在內(nèi)皮功能調(diào)控中KLF2是FB27的重要靶點(diǎn)。此外,研究人員還證實(shí)FBW7介導(dǎo)的KLF2降解是畸胎瘤和斑馬魚發(fā)育中血管發(fā)生的必要條件。

這些研究結(jié)果表明FBW7在內(nèi)皮細(xì)胞遷移、血管生成、炎癥和屏障完整性過程中起著重要的作用,并提供了KLF2穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制的新認(rèn)識(shí)。 


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