有機(jī)硝酸酯（organic nitrates，以下簡稱硝酸酯）是現(xiàn)代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物之一，盡管臨床應(yīng)用已長達(dá)百余年，但目前仍存在用藥方法不正確、劑型選擇不合理、適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)格以及對耐藥性重視程度不夠等問題。為進(jìn)一步規(guī)范硝酸酯在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)共同制定此共識。

    一、 硝酸酯的藥理學(xué)特性

    （一）作用機(jī)制

    硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，無論內(nèi)皮細(xì)胞功能是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入血液循環(huán)后，通過特異性的代謝酶轉(zhuǎn)化為活性的一氧化氮分子（NO），與血管平滑肌細(xì)胞膜上NO受體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，Ca2+水平下降，引起血管平滑肌舒張。硝酸酯的主要作用機(jī)制與以下環(huán)節(jié)相關(guān)：
    （1）降低心肌氧耗量：擴(kuò)張靜脈血管，使血液貯存于外周靜脈血管床，從而減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷和室壁張力；擴(kuò)張外周阻力小動(dòng)脈，使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降，從而降低心肌氧耗量。
    （2）擴(kuò)張心外膜狹窄的冠狀動(dòng)脈和側(cè)枝循環(huán)血管，使冠脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血流供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動(dòng)脈擴(kuò)張，可避免“冠脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。
    （3）降低肺靜脈壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。
    （4）抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脈內(nèi)皮功能和主動(dòng)脈順應(yīng)性、降低主動(dòng)脈收縮壓等機(jī)制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。

    （二）硝酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

    目前臨床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）和長效的硝酸異山梨酯（Isosorbide dinitrate，ISDN）以及5-單硝酸異山梨酯（Isosorbide 5-mononitrate，ISMN）等，短效制劑主要用于終止缺血發(fā)作，而長效制劑則主要用于預(yù)防缺血發(fā)生，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)區(qū)別顯著。

    1. 硝酸甘油 硝酸甘油是硝酸酯的代表藥物，易從口腔粘膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。舌下含服該藥吸收迅速完全，生物利用度可達(dá)80％，約2-3分鐘起效，5分鐘達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)20-30分鐘，半衰期僅數(shù)分鐘。若口服給藥，肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)強(qiáng)烈，生物利用度不足10％。硝酸甘油在肝臟迅速代謝為幾乎無活性的兩個(gè)中間產(chǎn)物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油經(jīng)腎臟排出，血液透析清除率低。

    硝酸甘油含片性質(zhì)不穩(wěn)定，有效期約3個(gè)月，需避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每三個(gè)月更換一瓶新藥。如舌下粘膜明顯干燥需用水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時(shí)應(yīng)盡可能取坐位，以免加重低血壓反應(yīng)。對心絞痛發(fā)作頻繁者，可在大便或用力勞動(dòng)前5-10分鐘預(yù)防性含服。

    硝酸甘油注射液須用5％的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻后靜脈滴注，不得直接靜脈注射，且不能與其它藥物混合。由于普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達(dá)40％-50％，因而應(yīng)選用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊輸液器，否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給藥時(shí)須同時(shí)避光。靜脈滴注硝酸甘油起效迅速，清除代謝快，劑量易于控制和調(diào)整，加之直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟首關(guān)清除效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，因此在急性心肌缺血發(fā)作，急性心力衰竭和肺水腫等治療中占據(jù)重要地位，但大量或連續(xù)使用可導(dǎo)致耐藥，因而需小劑量、間斷給藥。長期使用后需停藥時(shí)，應(yīng)逐漸減量，以免發(fā)生反跳性心絞痛等。因藥物過量而導(dǎo)致低血壓時(shí)，應(yīng)抬高雙下肢，增加靜脈回流，必要時(shí)可補(bǔ)充血容量和/或加用B-腎上腺素受體激動(dòng)藥等。

    2. 硝酸異山梨酯

    硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片，舌下含片以及靜脈制劑等?？诜胀耆闻K的首關(guān)清除效應(yīng)明顯，生物利用度約為20％-25％，平片15-40分鐘起效，作用持續(xù)2-6小時(shí)；緩釋片約60分鐘起效，作用可持續(xù)12小時(shí)。舌下含服生物利用度約60％，2-5分鐘起效，15分鐘達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)1-2小時(shí)。硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1小時(shí)，活性弱，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4-5小時(shí)，而另一個(gè)代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床意義。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20分鐘、1小時(shí)和4小時(shí)。

    3. 5-單硝酸異山梨酯

    5-單硝酸異山梨酯是晚近研制的新一代硝酸酯藥物，臨床的合理劑型應(yīng)只有口服平片和緩釋片，在胃腸道吸收完全，無肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，生物利用度近乎 100％。母藥無需經(jīng)肝臟代謝，直接發(fā)揮藥理學(xué)作用，平片約30-60分鐘起效，作用持續(xù)3-6小時(shí)，緩釋片約60-90分鐘起效，作用可持續(xù)約12小時(shí)，半衰期為4-5小時(shí)。在肝臟經(jīng)脫硝基為無活性產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。肝病患者無藥物蓄積現(xiàn)象，腎功能受損對本藥清除亦無影響，可由血液透析清除。 由于5-單硝酸異山梨酯口服無肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間亦明顯延遲于同等劑量的口服片，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時(shí)間，但可造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng)，因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應(yīng)予以擯棄。歐美國家亦無該劑型用于臨床。

    二、硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用推薦

    （一）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

    1. 急性冠狀動(dòng)脈綜合征

    硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定性心絞痛中的使用方法相似。對無禁忌證者應(yīng)立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分鐘重復(fù)1 次，總量不超過1.5mg，同時(shí)評估靜脈用藥的必要性。在最初24-48小時(shí)內(nèi)，進(jìn)行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量 5-10mg/min（普通聚氯乙烯輸液器25mg/min），每3-5分鐘以5-10mg/min遞增劑量，劑量上限一般不超過200mg/min。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。缺血癥狀或體征一旦減輕，則無須增加劑量，否則逐漸遞增劑量至血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110mmHg以下，基礎(chǔ)為高血壓者，平均動(dòng)脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25％。連續(xù)靜脈滴注24小時(shí)，即可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時(shí)間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時(shí)，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的B-受體阻滯劑和/或ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為B-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。 在溶栓未成為急性心肌梗死常規(guī)治療前，匯總了2042名受試者的10個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35％。而GISSI-3和ISIS-4兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，在溶栓的基礎(chǔ)上，加用硝酸酯沒有進(jìn)一步顯著降低急性心肌梗死的病死率。但由于這兩項(xiàng)研究院前和對照組中非研究的活性硝酸酯使用比率高達(dá)60％，因此研究結(jié)果受到質(zhì)疑。而樣本量超過80000名的22個(gè)急性心肌梗死的臨床試驗(yàn)匯總分析顯示，對照組病死率為7.7％，硝酸酯組7.4％，因此，在溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個(gè)死亡，加之其抗缺血、改善心功能等作用明確，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治療不可或缺的藥物之一。

    2. 慢性穩(wěn)定性心絞痛

    在慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選？-受體阻滯劑，在其存在禁忌證，或單藥療效欠佳時(shí)，可使用硝酸酯及或鈣通道阻滯劑。臨床實(shí)踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞痛治療。B-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短。硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強(qiáng)、心律增快，消弱其降低心肌耗氧量的作用，而B-受體阻滯劑可抵消這一副作用；B-受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心律減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管，使回心血量減少，可克服？-受體阻滯劑的這一不利因素。因此，兩者合用較單獨(dú)使用其中的任何一種可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。

    3. 無癥狀性心肌缺血

    無癥狀性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI），亦稱隱匿性心肌缺血，是指患者存在明確的缺血客觀依據(jù)而無相應(yīng)的臨床癥狀，廣泛存在于各類冠心病中，如研究表明，接近80-100％的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血，因此，有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均為隱匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時(shí)多見。大量研究證明，頻繁發(fā)作的一過性缺血（大部分為隱匿性）是急性冠脈綜合征近期和遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個(gè)顯著獨(dú)立預(yù)測因素，可使死亡、再梗和再次血管重建術(shù)的危險(xiǎn)增加3-5倍。因而，在臨床實(shí)踐中，尤其針對高危患者制定診斷和治療策略時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮患者是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及背景治療情況，如即使患者已實(shí)施了溶栓或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PCI）等血管重建術(shù)，但只要缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用？-受體阻滯劑、硝酸酯和或鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長期的抗缺血治療。 預(yù)防和控制缺血發(fā)作是各類冠心病治療的重要目標(biāo)，硝酸酯是其中的重要組成部分，與改善生活方式，積極控制危險(xiǎn)因素，合并使用抗血小板藥、他汀、B-受體阻滯劑和ACEI或ARB等藥物，以及在高危患者中實(shí)施血管重建手術(shù)等綜合措施聯(lián)合應(yīng)用，可明確改善冠心病患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。
 

    （二）心力衰竭

    1. 慢性心力衰竭

    在B-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量。大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)業(yè)已證實(shí)了硝酸異山梨酯與肼苯噠嗪聯(lián)合應(yīng)用（H-ISDN）可降低非洲裔美國慢性收縮性心力衰竭患者的病死率。因而目前指南推薦，左心室射血分?jǐn)?shù)？40％的中重度非洲裔美國心力衰竭患者，在？-受體阻滯劑、ACEI或ARB和利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，如仍然存在明顯臨床癥狀，可加用H-ISDN可改善預(yù)后。對于因低血壓或腎功能不全無法耐受ACEI或ARB的有癥狀性心力衰竭患者，可選用H- ISDN作為替代治療。但對于既往未使用過ACEI或ARB，或?qū)ζ淇闪己媚褪苷?，不?yīng)以H-ISDN取而代之。 硝酸酯亦可減輕左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性心功能不全患者的呼吸困難癥狀等。

    2. 急性心力衰竭

    靜脈硝酸甘油主要通過擴(kuò)張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺瘀血，是治療急性心力衰竭最為廣泛的血管擴(kuò)張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以10-20μg/min作為起始劑量，最高可增至200μg /min。

    （三）高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓

    靜脈硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從 5μg/min起始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100μg /min，尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者，切忌使血壓急劇過度下降。靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。