格雷夫斯病( Graves' disease，GD)是促甲狀腺受體抗倒(TRAb)**促甲狀腺激素(TSH)受體而引起甲狀腺激素過度產(chǎn)生的一種自身免疫紊亂狀態(tài)。其臨床表現(xiàn)有甲狀腺毒癥、甲狀腺腫大、脛前黏液性水腫、甲狀腺相關性眼病( thyroid-associated ophlhalmopalhy, TAO)等。大約半數(shù)GD甲狀腺功能TAO的體征和(或)癥狀，其中5%的患者病情較為嚴重。TAO又名Graves’眼病(Graves’ophthalmopathy)、浸潤性突眼、甲狀腺眼病等，TAO除見于GD，亦可見于甲狀腺功能減退、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲狀腺功能正常者。其臨床表現(xiàn)為怕光、流淚、眼部**、脹痛、異物感、復視、視野減小、視力減退等。由于眼球高度突出，眼瞼不能閉合，球結(jié)膜和角膜常暴露在外，故易受外界**導致結(jié)膜充血、水腫、角膜炎、角膜潰瘍，嚴重者可致失明。故無論是對于改善患者預后或是提高患者的生活質(zhì)量，能夠有效治療TAO都是非常重要的。

　　目前臨床上治療TAO患者的方法主要有局部治療、糖皮激素、放射性核素、眼眶照射和手術治療，但這些方法常常都能有效改善患者的生活質(zhì)量及預后。

　　● 糖皮質(zhì)激素通常針對活動期TAO，也可作為眼眶減壓術的術前準備，同時有研究表明甲基強的松龍聯(lián)合云克(99Tc-MDP)治療TAO更有效、更安全，但糖皮質(zhì)激素尤其是靜脈給藥易導致眼壓升高、血壓升高及原有疾病加重(肝功能異常、急性心血管事件、糖尿病血糖控制欠佳)等并發(fā)癥。

　　● 放射性核素治療，目前研究最多的就是云克(99Tc-MDP)，主要針對甲狀腺功能亢進伴浸潤性突眼的治療，而關于使用云克治療其他原因引起的TAO的相關報道甚少。

　　● 眼眶放射治療主要是發(fā)揮其非特異性抗炎的作用，眼眶放療能抑制對輻射敏感的淋巴細胞浸潤眼眶。目前對于TA0患者，眼眶放射仍然是有效且安全的二線治療方法，治療時最好聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素，但易導致持續(xù)性眼外肌發(fā)炎。

　　● 眼眶矯形手術治療只能對癥治療，可一定程度改善患者的生活質(zhì)量。有研究顯示甲狀腺切除對于改善TAO患者的預后也有一定作用。

　　上述研究表明傳統(tǒng)的治療方法不僅不能有效解決問題，而且還會帶來不少不良反應。近年來不少研究基于TAO的發(fā)病機制，對TAO的治療開辟了新的治療途徑。TAO是發(fā)生在眶內(nèi)與甲狀腺自身免疫紊亂相關的炎癥性眼病，免疫炎癥反應主要累及眼眶軟組織及眼外肌，導致眼眶重塑。其確切的發(fā)病機制還不是很清楚，可能與自身免疫、遺傳、環(huán)境等因素有關。

　　TA0明確的危險因素包括甲狀腺功能亢進癥的放射碘治療、吸煙、治療前T3高水平(≥5 nmol/L)、治療前TRAb高水平(>50% TBⅡ抑制或TSI>8.8 IU/L)和放射碘治療后甲狀腺功能減退癥。近年來人們開始嘗試使用新型免疫抑制劑(利妥昔單抗、沙力度胺、英夫利昔單抗、依那西普等)治療TAO，使TAO患者的癥狀得到明顯改善，臨床活動評分( clinical aclivity score，CAS)顯著降低。下面就根據(jù)其發(fā)病機制具體討論一下關于TAO治療的新途徑。

　　一、B細胞單抗

　　TAO主要與細胞免疫有關，被激活的T細胞表面與眼局部的成纖維細胞結(jié)合，分泌白細胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β等細胞因子，**成纖維細胞增殖并分泌大量糖胺聚糖，沉積于球后，誘導淋巴細胞等炎性細胞浸潤。體液免疫在TAO的發(fā)生及發(fā)展中也占有不小地位。一方面，B細胞可識別導致TAO致病的自身抗原(促甲狀腺素受體和**受體-1)，產(chǎn)生自身抗體，開啟免疫應答。另一方面，B細胞也可作為抗原呈遞細胞，產(chǎn)生細胞免疫。

　　鑒于β細胞對于TAO產(chǎn)生的重要性，臨床上若能成功抑制B細胞的活化，將成為治療TAO的一項重要選擇。國內(nèi)外學者對此開展了許多研究，其中以B淋巴細胞單抗——利妥昔單抗(riluximab，RTX)為最多。

　　研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔與B淋巴細胞表面的CD20抗原結(jié)合，可阻斷B細胞的活化與分化，進而阻斷抗原的遞呈及細胞因子的產(chǎn)生，從而減輕TAO患者的自身免疫反應。Salvi等進行的關于RTX和糖皮質(zhì)激素治療TAO的對照研究中，隨訪18周后結(jié)果顯示，在改善TAO患者的局部炎癥反應及降低CAS方面，RTX(9例)治療比靜脈糖皮質(zhì)激素(20例)治療效果更明顯。Kelvin等觀察了6例對糖皮質(zhì)激素治療反應不佳的患者，經(jīng)RTX治療后并隨訪18個月，發(fā)現(xiàn)這些患者的眼眶炎癥及視神經(jīng)病變得到顯著改善且沒有復發(fā)，CAS也明顯下降。未經(jīng)治療時患者CAS=5.5±0.8(平均值±標準差)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后患者CAS=5.3±1.O，經(jīng)RTX治療后患者CAS=0.7±0.8，但眼球突出和斜視癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。此研究同時也發(fā)現(xiàn)，患者在RTX治療期間可能發(fā)生尿路感染、高血壓急癥，其中1例患者在接受完RTX治療后3個月突發(fā)心源性猝死。上述報道證實了RTX治療對改善TAO臨床過程有效，但也偶爾會發(fā)生輸液反應、惡心等不良反應，嚴重的也可導致肺損傷。Krassas等報道中顯示，1例患有嚴重TAO且對類固醇反應遲鈍的患者采用RTX治療后效果不佳。

　　目前RTX仍只是應用于少數(shù)TAO患者顯示其治療有效，而且關于其能達到的具體治療效果，是否有嚴重的不良反應，治療好轉(zhuǎn)后是否會復發(fā)以及若復發(fā)后再次采用RTX治療是否有效等問題，目前還不是十分清楚。

　　前面提到的報道僅是嘗試性治療，臨床上還不能具體實施開展，缺少大樣本、隨機對照研究。但在TAO的治療中，RTX生物制劑仍然為TAO患者帶來了新的希望，其開發(fā)了一個新興市場，具有無限的潛力和很大的發(fā)展前途，值得我們進一步深入探討。

　　二、阻斷PPAR-γ途徑

　　來源于GD患者的眼眶成纖維細胞(orbital fjbroblasts，OF)表面高表達的CD40與T細胞表面的CD40L( CD154)結(jié)合導致幼稚T細胞大量克隆，進而促進IL-1、IL-6及IL-8等炎性因子的產(chǎn)生，從而導致炎癥反應及透明質(zhì)酸的產(chǎn)生。而過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-7)對脂肪細胞的分化起著重要作用，當其被激動劑激活時可促進OF發(fā)生脂肪化。Levin等研究發(fā)現(xiàn)，使用PPAR-γ激動劑羅格列酮治療合并TAO病史的2型糖尿病和沒有合并TAO病史的2型糖尿病患者時均可加重患者的眼球突出。

　　沙力度胺[ N-2-(2，6-二氧-3-**基)-鄰苯二甲酰亞胺]又名反應停，曾作為鎮(zhèn)靜劑和止痛劑，用于治療妊娠惡心、嘔吐，卻在全球發(fā)生了以往極其罕見的上萬例海豹肢畸形兒，但最近研究顯示其可下調(diào)PPAR-γ及TNF-a、IL-6的表達，抑制脂肪形成及抗TNF-a作用。這或許又將成功開辟治療TAO的一條新途徑，但沙力度胺的臨床不良反應較大，容易導致畸形、周圍神經(jīng)炎、深靜脈血栓、心動過緩、低血壓等不良反應，但其衍生物來那度胺，為新一代免疫調(diào)節(jié)劑，其療效較好且不良反應較少。但目前臨床上還沒有關于來那度胺治療TAO的相關報道。

　　近年來國外有人使用塞來昔布，一種選擇性環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑，治療1例患有TAO的72歲白人女性。此患者經(jīng)口服大劑量的松和減壓手術治療后均無明顯效果，后給予患者口服塞來昔布(每天2次，每次100 mg)。，治療8周后驚奇發(fā)現(xiàn)患者的視力和視野較前均有顯著改善，但患者服藥8周后出現(xiàn)胃部不適遂停藥。這是由于活化的T淋巴細胞可高表達選擇性環(huán)氧合酶2，產(chǎn)生某些前列腺素，如15D-P**2。這些前列腺素是脂肪細胞重要轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ的配體，若阻斷COX-2的活性，即可抑制成纖維細胞和脂肪細胞分化。有的研究也表明活化的T淋巴細胞不僅可高表達COX-2產(chǎn)生的15D-P**2，還可誘導增加產(chǎn)生IL-8，從而誘導炎癥的發(fā)生。Bloise等研究表明，口服雙氯芬酸鈉，一種PPAR-γ的拮抗劑和COX-2抑制劑，治療輕度至中度TAO，最長服藥12個月(有的待癥狀或體征消失后停藥)，不僅能夠顯著緩解患者的眼部疼痛和復視，還能減輕眼外肌的活動障礙和降低臨床活動評分，中斷治療后也未見復發(fā)，但此研究對于改善眼球突出未見明顯效果。13例患者中僅有2例出現(xiàn)胃部不適，給予口服奧美拉唑后癥狀得到緩解。此外，治療期間隨訪患者肝腎功能，均未發(fā)現(xiàn)有受損的現(xiàn)象。

　　目前采用阻斷PPAR-γ途徑的方法治療的報道還比較少，而且在已報道的研究中采用此方法治療TAO也只針對特定的對象，樣本量小且局限，毒副作用也不是很清楚，缺乏大量的臨床隨機對照研究。故目前此方法還處于試驗階段。

　　三、抗腫瘤壞死因子

　　TNF-a的炎癥反應在各種自身免疫和非感染性炎癥性疾病的發(fā)病機制中占有重要地位，在TAO的炎癥階段(活動期)TNF-a水平升高。過去十年中抗TNF-a(英夫利昔單抗，阿達木單抗，依那西普)已廣泛且成功地應用于治療類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關節(jié)炎、青少年特發(fā)性關節(jié)炎和炎癥腸道疾病。Komorowski等予以英夫利昔單抗及依那西普治療10例活動期TAO患者，發(fā)現(xiàn)患者的臨床活動評分明顯下降，隨訪18個月未見嚴重的不良反應。以上顯示了抗TNF-a對TAO患者潛在的治療前景。但目前關于這方面的研究較少，還需大樣本、臨床隨機對照研究進一步證實。

　　Van等在體外組織培養(yǎng)模型中已證實甲磺酸伊馬替尼，一種酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制血小板衍化生長因子受體、干細胞因子等作用，可降低透明質(zhì)酸和IL-6的產(chǎn)生，從而減少炎癥反應和改善眼眶組織重塑，而阿達木單抗也可顯著減少IL-6炎癥因子的產(chǎn)生，從而減輕其炎癥反應。

　　四、總結(jié)

　　甲狀腺相關性眼病臨床上雖然不常見，但其嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前臨床上主要采用激素、放射等治療方式，但其效果有限且不良反應大。近年來開發(fā)的新型免疫抑制劑給TAO的治療注入了新的活力，并且在相關報道中均顯示其治療效果顯著。但上述所有這些藥物都僅在少數(shù)患者中使用顯示其治療有效，對于其具體的使用方法、劑量及療效目前還缺乏大樣本的隨機對照研究，并且其復發(fā)率、不良反應都不明了，故這些新型免疫抑制劑還不能作為TAO的常規(guī)臨床治療方法，還需醫(yī)務工作者及相關機構(gòu)作出更大的努力。

　?。ㄗ髡撸褐貞c醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 曾琬舒 任偉）