作者：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科 周智廣

    長期以來，科學(xué)家們認(rèn)為免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)細(xì)胞是腫瘤及感染性疾病的防御細(xì)胞，而調(diào)節(jié)細(xì)胞主要作用于致敏和自身免疫反應(yīng)。近年來，許多研究表明免疫細(xì)胞還有不少非傳統(tǒng)的免疫作用，包括參與神經(jīng)退行性病變、心血管疾病及代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。嶄新的科研前沿方向--免疫代謝學(xué)（immunometabolism），主要研究免疫與代謝在生理及疾病中的相互影響。該學(xué)科目前在兩方面取得了引人矚目的進(jìn)展：一方面，新近認(rèn)為天然或獲得性免疫系統(tǒng)參與了既往所認(rèn)為的非免疫性疾病，如肥胖，產(chǎn)生代謝與免疫方面的異常，可導(dǎo)致對(duì)2型糖尿病、心血管疾病、癌癥或神經(jīng)退行性病變的易感。另一方面，免疫細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞在多層面受到內(nèi)部代謝的調(diào)節(jié)影響。深入闡明免疫與代謝相互作用的細(xì)胞分子機(jī)制，是目前亟需解決的科學(xué)問題。

    一、肥胖通過炎癥驅(qū)動(dòng)非代謝性疾病

    肥胖正在全球流行。肥胖的增加與經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療條件改善伴隨的代謝性疾病，如2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病的增加成正比。同時(shí)，它也與一些非代謝性疾病，如哮喘、阿爾茨海默病及某些癌癥有關(guān)。炎癥從病因?qū)W上連接了這些疾病。肥胖被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性的亞急性炎癥狀態(tài)。脂肪組織的局部炎癥，以及肥胖誘導(dǎo)的全身炎癥可能成為疾病驅(qū)動(dòng)的共同因素。

    一些脂肪細(xì)胞因子（adipocytokines），如脂聯(lián)素（adiponectin）及瘦素（leptin）等，由脂肪組織特異性產(chǎn)生；而其他的一些脂肪細(xì)胞因子可能更多的是促炎因子或者是抗炎因子而作用于天然和獲得性免疫反應(yīng)中。脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的各類炎癥因子包括腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）？6、抵抗素（resistin）、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP?4）以及相關(guān)的人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（lipocalin 2）、趨化因子配體2（CCL2）、IL?18、內(nèi)臟脂肪素（visfatin）和CXC趨化因子5（CXCL5），這些炎癥因子隨著脂肪組織的擴(kuò)張而增加，提示這種促炎癥狀態(tài)與肥胖相關(guān)，并且很可能產(chǎn)生由慢性炎癥導(dǎo)致的疾病。反之，抗炎癥脂肪因子如脂聯(lián)素、IL?10及分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）則隨著脂肪組織的擴(kuò)張而減少。這些脂肪因子雖然由脂肪組織產(chǎn)生，但具體是由脂肪細(xì)胞還是由侵入的巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，以及脂肪因子產(chǎn)生的量尚需深入研究。同樣，哪種脂肪因子對(duì)胰島素抵抗或胰島素敏感性起主要作用尚不清楚。浸潤的淋巴細(xì)胞的作用也有待深入研究。

    二、天然免疫與肥胖及2型糖尿病

    天然免疫已經(jīng)被證實(shí)在系統(tǒng)性炎癥相關(guān)的肥胖等疾病中起著重要的作用。Toll樣受體（TLR）從細(xì)胞分子機(jī)制上將肥胖與炎癥聯(lián)系起來。TLR是機(jī)體識(shí)別外來或內(nèi)在病原體的主要受體。TLR4是首先被發(fā)現(xiàn)可識(shí)別飽和脂肪酸并將胰島素抵抗與天然免疫聯(lián)系起來的TLR.目前，TLR2、TLR5及TLR9均已被證實(shí)在肥胖及2型糖尿病等疾病中起重要作用。而TLR4及TLR9信號(hào)通路的關(guān)鍵下游分子髓樣分化蛋白88（MyD88）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性表達(dá)，也被證實(shí)是脂肪酸誘導(dǎo)的瘦素抵抗及高脂飲食所致肥胖的必需物質(zhì) .

    三、獲得性免疫與肥胖及2型糖尿病

    獲得性免疫是否在肥胖及2型糖尿病中起到關(guān)鍵作用呢？肥胖、2型糖尿病是自身免疫疾病嗎？這些問題目前仍存在爭議。自身免疫性疾病須具備至少如下特點(diǎn)：（1）對(duì)特異性抗原失去免疫耐受；（2）將致病性免疫細(xì)胞或抗體輸入至健康個(gè)體可**疾病過程；（3）免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)可調(diào)節(jié)疾病的自然病程；（4）在動(dòng)物模型中已證明具有自身免疫的病因（如可采用輸入免疫細(xì)胞誘發(fā)疾病等）；（5）疾病已被證明與自身免疫基因相關(guān)，如人類白細(xì)胞抗原（HLA）。目前在肥胖小鼠中的研究已證實(shí)脂肪組織中存在T淋巴細(xì)胞，且采用CD3單克隆抗體阻斷T淋巴細(xì)胞后，肥胖及胰島素抵抗可得到緩解。T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等均已被證實(shí)在動(dòng)物模型及人體脂肪組織中起著重要的免疫學(xué)作用。此外，免疫細(xì)胞對(duì)于棕色脂肪組織的形成和分化也起著重要作用。雖然有報(bào)道在2型糖尿病患者外周血中T淋巴細(xì)胞可被活化，但也有專家質(zhì)疑其使用的不是特異性抗原，因此發(fā)生的是一種非特異性的免疫反應(yīng)。雖然目前尚不能明確2型糖尿病是否是一種自身免疫疾病，但顯然其與經(jīng)典1型糖尿病中的自身免疫反應(yīng)不同。

    四、免疫代謝學(xué)的理論與實(shí)踐

    新興的免疫代謝學(xué)研究領(lǐng)域正日益顯現(xiàn)其重要影響。在理論探索方面，應(yīng)進(jìn)一步深入研究的問題：肥胖和炎癥是伴隨關(guān)系還是因果關(guān)系？其共同的信號(hào)通路是什么？哪些信號(hào)通路導(dǎo)致炎癥及其下游的2型糖尿病、心血管疾病及其他疾病的發(fā)生？遺傳和環(huán)境因素對(duì)于免疫代謝異常的影響？在實(shí)際應(yīng)用方面，正在研發(fā)相關(guān)的藥物并開展臨床試驗(yàn)，例如，2型糖尿病治療藥物二甲雙胍可能具有抗腫瘤作用，而每日1片阿司匹林也有降低癌癥死亡率的潛在效應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)均支持免疫代謝理論。此外，一些臨床研究已陸續(xù)將炎癥作為2型糖尿病治療的靶點(diǎn)，如：IL?1受體阻斷劑的臨床研究已顯示陽性結(jié)果，水楊酸類已被應(yīng)用于肥胖癥的降血糖治療，目前這兩種藥物正在進(jìn)行大型臨床試驗(yàn)。在2型糖尿病患者中應(yīng)用TNF阻斷劑的一項(xiàng)初期臨床試驗(yàn)雖然未見降糖效果，但其在非糖尿病患者中顯示出的免疫調(diào)節(jié)作用令人期待。再者，應(yīng)用細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)治療肥胖與2型糖尿病的嘗試，也呈現(xiàn)潛在價(jià)值。由此可見，免疫代謝學(xué)是肥胖和2型糖尿病研究中值得重視的新方向。

    來源：中華糖尿病雜志2015年4月第7卷第4期