接上篇：難治性抑郁（上）：從作用機(jī)制談***之道傳統(tǒng)抗抑郁藥

    三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）

    ★ 雙通道機(jī)制，同時(shí)抑制NE及5-HT再攝取，并對(duì)其他多種遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)；★ 由于副作用及潛在過(guò)量死亡風(fēng)險(xiǎn)，已不作為臨床首選；★ 主要用于難治性抑郁患者。

    TCAs的發(fā)現(xiàn)屬于機(jī)緣巧合：上世紀(jì)50年代，人們致力于研發(fā)更安全的抗精神病藥，結(jié)果偶然發(fā)現(xiàn)了TCAs.目前，被FDA批準(zhǔn)上市的TCAs包括丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、多塞平、去甲替林、氯米帕明等。由于結(jié)構(gòu)類(lèi)似，阿莫沙平與馬普替林有時(shí)也被劃歸TCAs中。

    TCAs非選擇性地抑制NE再攝取，并不同程度地抑制5-HT再攝取。此外，此類(lèi)藥物對(duì)組胺、膽堿能等其他一系列受體均有一定效應(yīng)。盡管TCAs曾被視為抑郁一線治療選擇，但目前一般僅應(yīng)用于難治性患者；由于其副作用及潛在的過(guò)量死亡風(fēng)險(xiǎn)，此類(lèi)藥物在治療方案中所處的位置比較靠后。TCAs的常見(jiàn)副作用包括口干、視物模糊、便秘、心動(dòng)過(guò)緩、鎮(zhèn)靜、體重增加及低血壓。對(duì)于50歲以上的患者，用藥前應(yīng)行心電圖檢查，如果患者出現(xiàn)頭暈，還應(yīng)針對(duì)直立性低血壓展開(kāi)監(jiān)測(cè)。

    TCAs主要針對(duì)NE能，但氯米帕明是個(gè)例外：該藥具有較強(qiáng)的5-HT能效應(yīng)，以及NE能效應(yīng)，使得該藥可以為嚴(yán)重抑郁或強(qiáng)迫障礙（OCD）患者帶來(lái)受益。盡管并非高度選擇性的藥物，但去甲替林和地昔帕明可被視為久經(jīng)考驗(yàn)的NE再攝取抑制劑，配合適當(dāng)監(jiān)測(cè)，可以與SSRIs聯(lián)用，有時(shí)也可與MAOIs聯(lián)用。

    單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）

    ★ 可抑制5-HT、NE及DA等多種神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，進(jìn)而升高其水平；★ 患者須嚴(yán)格遵循飲食及聯(lián)合用藥禁忌；

    ★ 其他類(lèi)型抗抑郁藥應(yīng)答不佳的患者使用MAOIs可能非常有效，尤其是非典型抑郁。

    此類(lèi)藥物來(lái)源于一個(gè)發(fā)現(xiàn)：抗結(jié)核藥物可改善抑郁癥狀。若TCAs難以奏效，MAOIs隨即跟上，因?yàn)榇祟?lèi)藥物可升高5-HT、NE及DA水平，這一多重作用機(jī)制使得MAOIs成為那些對(duì)TCAs的NE能效應(yīng)無(wú)應(yīng)答的患者的又一治療選擇。

    非選擇性MAOIs（同時(shí)抑制MAO-A及MAO-B）包括苯乙肼、異卡波肼及反苯環(huán)***。司來(lái)吉蘭有時(shí)被劃歸為選擇性MAOIs,因?yàn)樵撍幵诘蛣┝繒r(shí)僅抑制MAO-B;然而，被批準(zhǔn)用于治療帕金森病的司來(lái)吉蘭在如此低的劑量下可能并不具有抗抑郁功效。此類(lèi)藥物可抑制MAO-A代謝5-HT、NE、DA及酪胺，抑制MAO-B代謝***、DA及酪胺，這種抑制作用可能造成腸道內(nèi)的酪胺無(wú)法被降解，進(jìn)而導(dǎo)致特殊的作用。因此，使用MAOIs的患者須遵循低酪胺飲食，避免使用成熟干酪、大豆制品、啤酒及某些特定的酒類(lèi)。然而，使用司來(lái)吉蘭透皮貼劑無(wú)須規(guī)避上述飲食禁忌。

    鑒于可能導(dǎo)致5-HT綜合征，具有較強(qiáng)5-HT能效應(yīng)的藥物禁止與MAOIs聯(lián)用。5-HT綜合征由5-HT水平過(guò)高引起，主要癥狀包括腹痛、腹瀉、出汗、無(wú)精打采、震顫、精神狀態(tài)改變及心血管休克。MAOIs的鎮(zhèn)靜效果總體弱于TCAs,常見(jiàn)副作用包括低血壓、體重增加、性功能障礙、頭痛及失眠。

    盡管存在飲食及藥物聯(lián)用禁忌，MAOIs對(duì)于那些對(duì)其他類(lèi)型抗抑郁藥應(yīng)答不佳的患者非常有效。治療優(yōu)先級(jí)方面，MAOIs通常在TCAs之后；然而，對(duì)于非典型抑郁，MAOIs可在TCAs之前使用：前者針對(duì)此類(lèi)患者的療效優(yōu)于后者。非典型抑郁的主要表現(xiàn)為心境反應(yīng)性、灌鉛樣麻痹、對(duì)拒絕的過(guò)度敏感，以及體重、食欲及睡眠增加。

    新型抗抑郁藥

    NE及DA再攝取抑制劑（NDRIs）

    ★ 幾無(wú)5-HT能效應(yīng)，主要抑制NE及DA再攝取，但效應(yīng)較弱；★ 無(wú)性功能副作用。

    唯一一種獲FDA批準(zhǔn)治療MDD的NDRI為安非他酮，該藥于1985年被首次引入市場(chǎng)，為最早問(wèn)世的新型抗抑郁藥。安非他酮速釋制劑每天需服用3次，且驚厥風(fēng)險(xiǎn)較高，因而自動(dòng)撤市，但隨后以緩釋劑的新劑型回歸市場(chǎng)，最大劑量為450mg/d,這也降低了驚厥風(fēng)險(xiǎn)。安非他酮幾無(wú)5-HT能效應(yīng)，主要抑制NE及DA再攝取，但上述效應(yīng)均較弱，其代謝產(chǎn)物被認(rèn)為與抗抑郁療效相關(guān)。

    安非他酮的副作用包括頭痛、頭暈、惡心、口干、失眠及瘙癢；該藥無(wú)性方面的副作用，很大程度上是因?yàn)樵撍幉灰种?-HT再攝取，對(duì)于那些使用SSRIs出現(xiàn)顯著性功能障礙的患者而言，該藥可作為替代治療的選擇。

    選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）

    ★ 一線抗抑郁治療中的一線藥物；

    ★ 選擇性抑制5-HT再攝取，療效確切，耐受性良好；★ 主要用于病情相對(duì)較輕的患者，治療嚴(yán)重抑郁的療效不及TCAs.

    作為第一種SSRIs,氟西汀于上世紀(jì)八十年代末首次引入市場(chǎng)。進(jìn)入21世紀(jì)，此類(lèi)藥物已成為使用最為廣泛的一類(lèi)抗抑郁藥。在大部分診療流程中，SSRIs均為一線中的一線藥物。此類(lèi)藥物包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林及氟伏沙明，但氟伏沙明并未被FDA批準(zhǔn)治療MDD.顧名思義，SSRIs選擇性抑制5-HT再攝取。除了已經(jīng)得到充分驗(yàn)證的抗抑郁療效外，此類(lèi)藥物已成為多種焦慮障礙的一線治療藥物，這一點(diǎn)對(duì)于抑郁共病或繼發(fā)焦慮障礙患者尤為受用。

    SSRIs相關(guān)副作用包括體重增加、口干、惡心、頭痛、睡眠問(wèn)題及性功能障礙。盡管存在上述副作用，但SSRIs過(guò)量時(shí)的安全性優(yōu)于TCAs,相比于TCAs及MAOIs使用更為容易及安全。由于作用機(jī)制較為簡(jiǎn)單，SSRIs的耐受性相當(dāng)好；在大部分患者中，SSRIs起始劑量即為有效劑量。這一點(diǎn)與TCAs及MAOIs形成鮮明對(duì)比：后者必須逐漸滴定至治療劑量。

    與傳統(tǒng)抗抑郁藥不同，SSRIs常用于癥狀相對(duì)較輕的抑郁患者。對(duì)于嚴(yán)重抑郁患者，TCAs類(lèi)抗抑郁藥氯米帕明的效果優(yōu)于SSRIs.

    5-HT/NE再攝取抑制劑（SNRIs）

    ★ 與TCAs類(lèi)似，屬于雙通道藥物，但選擇性更高，因而耐受性更佳；★ 針對(duì)嚴(yán)重抑郁患者，文拉法辛的療效弱于某些TCAs,但可能優(yōu)于SSRIs;★ 具體SNRIs的療效是否優(yōu)于SSRIs,目前仍存在爭(zhēng)議；獲FDA批準(zhǔn)治療抑郁的SNRIs包括文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀及左旋米那普侖。與TCAs類(lèi)似，SNRIs屬于雙通道藥物，但選擇性更高，進(jìn)而在保留治療效應(yīng)的同時(shí)減少了不良反應(yīng)。度洛西汀和文拉法辛的NE再攝取抑制效應(yīng)可能弱于某些TCAs,進(jìn)而導(dǎo)致前兩種藥物在治療嚴(yán)重抑郁時(shí)不如TCAs有效；然而，針對(duì)此類(lèi)抑郁患者，文拉法辛的療效仍優(yōu)于SSRIs.SNRIs的副作用與SSRIs類(lèi)似。

    盡管SNRIs類(lèi)研發(fā)的發(fā)生點(diǎn)在于在SSRIs的基礎(chǔ)上增加一種MOA以增強(qiáng)抗抑郁療效，但至于這一目標(biāo)究竟是否真的實(shí)現(xiàn)了，目前人們?nèi)誀?zhēng)論不休。其中一部分原因在于，我們難以確定新增加的NE能效應(yīng)何時(shí)開(kāi)始起效。證據(jù)提示，SNRIs平均而言略優(yōu)于SSRIs,但證據(jù)效力在不同SNRIs中并不等同。如前所示，不同的抑郁癥狀可能對(duì)不同的抗抑郁藥應(yīng)答更好（病例2）；例如，SNRIs可能更適用于存在顯著疼痛癥狀的患者，而度洛西汀已被批準(zhǔn)治療多種疼痛相關(guān)的適應(yīng)征。

    多機(jī)制抗抑郁藥

    此類(lèi)抗抑郁藥可調(diào)控不同受體，包括米氮平、曲唑酮、萘法唑酮、維拉唑酮及沃替西汀。除米氮平之外，其他藥物均在5-HT再攝取抑制的基礎(chǔ)上疊加了其他作用機(jī)制。

    米氮平有時(shí)被稱(chēng)為“NE/特異性5-HT能抗抑郁劑”（NaSSA）。該藥并非再攝取抑制劑，其5-HT及NE能效應(yīng)來(lái)自繼發(fā)機(jī)制。作為一種強(qiáng)效抗組胺藥，米氮平是新型抗抑郁藥中鎮(zhèn)靜效果最強(qiáng)的，可導(dǎo)致體重增加及日間嗜睡。

    與米氮平不同，曲唑酮及結(jié)構(gòu)與之類(lèi)似的萘法唑酮均為較弱的5-HT能再攝取抑制劑，可阻斷5-HT2A及2C受體，被歸類(lèi)為5-HT拮抗/再攝取抑制劑（SARIs）。曲唑酮及萘法唑酮均具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，其他常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、便秘及視物模糊。目前，低劑量（25-100mg）曲唑酮常被超適應(yīng)征應(yīng)用于鎮(zhèn)靜，但在劑量較高（150-600mg/d）時(shí)，該藥是一種有效的抗抑郁劑。

    由于性副作用風(fēng)險(xiǎn)低及良好的睡眠效應(yīng)，萘法唑酮一度被廣泛使用。然而，該藥在今天已極少使用，原因在于其肝毒性。

    除5-HT再攝取抑制外，維拉唑酮還可部分激動(dòng)5-HT1A受體。該藥的副作用包括輕度腹瀉及惡心；相比于其他抗抑郁藥，該藥體重增加及性功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較低。

    沃替西汀是一種5-HT再攝取抑制劑，同時(shí)對(duì)于5-HT1A/1B、5-HT3、5-HT7受體具有復(fù)雜的效應(yīng)，進(jìn)而可能有利于存在認(rèn)知癥狀的抑郁患者?？傮w而言，上述藥物為不能耐受SSRIs及SNRIs的患者提供了有用的替代治療選擇。

    病例2

    M女士，36歲，已婚育有2子女，平面藝術(shù)家及網(wǎng)站設(shè)計(jì)師，尤其心理治療師轉(zhuǎn)診至精神科醫(yī)生處。前者建議重新評(píng)估其心境障礙及治療：治療師認(rèn)為M女士罹患復(fù)發(fā)性抑郁，還可能存在環(huán)形人格。

    M女士的**、抑郁及酒藥濫用家族史陽(yáng)性。其首次抑郁發(fā)作發(fā)生于16歲時(shí)，此后又至少出現(xiàn)過(guò)4次抑郁發(fā)作，其中包括2次產(chǎn)后抑郁。較早的發(fā)作對(duì)心理治療及氟西汀可產(chǎn)生應(yīng)答，但每次均出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中一次發(fā)生于她正在服用氟西汀40mg/d時(shí)。需要指出的是，她當(dāng)時(shí)還被診斷為甲減，而T4治療在一定程度上改善了其生活治療，并阻止了體重的增加。氟西汀基礎(chǔ)上聯(lián)用安非他酮150mg/d bid之后，M女士的病情似乎有所改善，但隨后卻出現(xiàn)了驚恐發(fā)作、嚴(yán)重失眠及煩躁，最終導(dǎo)致聯(lián)合治療的中止。她繼續(xù)堅(jiān)持心理治療，并在此后的若干年內(nèi)保持了較好的狀態(tài)，但在秋冬季，她仍能體驗(yàn)到輕度的抑郁。

    針對(duì)M女士的最近一次抑郁發(fā)作，治療藥物為文拉法辛緩釋劑型，劑量為75mg/d;治療僅2周，M女士即自感“顯著改善”.然而，M女士的愛(ài)人打電話報(bào)告稱(chēng)，M女士表現(xiàn)得易激惹，睡眠少；在隨后的復(fù)診中，醫(yī)生停用了文拉法辛。

    2個(gè)月后，M女士出現(xiàn)了精力及興趣下降的表現(xiàn)。通過(guò)進(jìn)一步詢問(wèn)，精神科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，文拉法辛實(shí)際上導(dǎo)致了一次輕躁狂發(fā)作。

    M女士最初表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性抑郁，且在服用足量抗抑郁藥的情況下復(fù)發(fā)。然而，M女士也的確表現(xiàn)出一些雙相抑郁的特質(zhì)：首次重性抑郁發(fā)作年齡小、環(huán)形氣質(zhì)、超過(guò)3次重性抑郁發(fā)作、抗抑郁藥所致輕躁發(fā)作、產(chǎn)后抑郁及癥狀的季節(jié)性。精神疾病史及當(dāng)前的癥狀顯示，M女士的抑郁摻雜了輕躁特質(zhì)。其最終的診斷為：雙相障礙 II 型。

    M女士換用了一種心境穩(wěn)定劑，聯(lián)合心理治療；對(duì)于雙相障礙而言，上述治療手段優(yōu)于抗抑郁藥。一些雙相抑郁患者對(duì)抗抑郁藥應(yīng)答相當(dāng)理想，但另一些人則可能發(fā)展為快速循環(huán)或在治療過(guò)程中出現(xiàn)心境轉(zhuǎn)相。與SSRIs及安非他酮相比，雙通道的SNRIs及TCAs似乎更容易導(dǎo)致上述不愉快的結(jié)果。治療抑郁時(shí)，臨床醫(yī)師必須始終評(píng)估躁狂及輕躁狂風(fēng)險(xiǎn)，以確認(rèn)排除了雙相障礙的可能；若抗抑郁藥為治療所必需，那么醫(yī)生對(duì)于心境穩(wěn)定劑預(yù)防止療也應(yīng)有所準(zhǔn)備。

    結(jié)語(yǔ)

    很多抑郁患者存在難治性癥狀。通過(guò)考慮與患者特異性癥狀可能相關(guān)的單胺能通路功能異常，臨床醫(yī)師可以有針對(duì)性地選擇5-HT、NE及DA的藥物。不同的抗抑郁藥種類(lèi)與3種單胺通路的特異性改變相關(guān)，改變這些通路可能帶來(lái)治療獲益，以及相應(yīng)副作用。

    選擇性較差的抗抑郁藥可能帶來(lái)耐受性問(wèn)題，如TCAs及MAOIs,但上述藥物對(duì)于那些對(duì)SSRIs及SNRIs應(yīng)答不佳的一組患者有效。其他具有選擇性機(jī)制的藥物可能對(duì)包括失眠、認(rèn)知問(wèn)題及性功能障礙在內(nèi)的問(wèn)題具有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。臨床醫(yī)師有望通過(guò)考慮抗抑郁藥的MOA解決曠日持久的戰(zhàn)斗。

    文獻(xiàn)索引：Thase ME et al. Choosing medications for treatment-resistant depression based on mechanism of action. J Clin Psychiatry. 2015 Jun;76（6）：720-7. doi: 10.4088/JCP.14052ah2c.