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病例簡(jiǎn)介:
一般情況:患者,女,25歲。
主訴:間斷腹痛8個(gè)月
病史:患者因“間斷腹痛8個(gè)月”于2010年10月就診于北京協(xié)和醫(yī)院消化科門診?;颊咦?010年2月出現(xiàn)中上腹發(fā)作性絞痛、腹脹伴惡心、嘔吐胃內(nèi)容物,嚴(yán)重時(shí)排便排氣停止。腹痛時(shí)尿色加深,甚至如葡萄酒色,感乏力。外院査Hb95g/L,平均紅細(xì)胞體積(MCV)90.2fl,平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)373g/L,ALT82U/L,糞便常規(guī)及潛血、血清淀粉酶及脂肪酶正常。腹部X線片:小腸高度擴(kuò)張,有氣液平。按“不全腸梗阻”保守治療可暫時(shí)改善,但腹痛反復(fù)發(fā)作,多于月經(jīng)前加重,月經(jīng)結(jié)束后2~3d好轉(zhuǎn)。發(fā)作間期査腹部和盆腔超聲、胃鏡、結(jié)腸鏡及膠囊內(nèi)鏡均未見異常。
既往體健,否認(rèn)皮疹、光過敏、慢性肝炎、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病及長(zhǎng)期服藥史,否認(rèn)毒物及重金屬接觸史。否認(rèn)認(rèn)類似疾病家族史。
體檢:T37.2℃,P120次/min,R15次/min,BP140/80mmHg(1mmHg=0.133kPa);精神萎靡,貧血貌,無皮疹,心律齊,心界不大,雙肺呼吸音清,腹平軟,全腹廣泛壓痛,無肌緊張及反跳痛,移動(dòng)性濁音(-),腸鳴音微弱,1次/2~3mm;額紋、瞼裂對(duì)稱,眼球活動(dòng)正常,伸舌居中,面部感覺及運(yùn)動(dòng)正常,無聲嘶及吞咽困難,轉(zhuǎn)頸正常,雙下肢腱反射減弱,感覺及肌力正常,病理征未引出。
第一次臨床討論
消化科醫(yī)師:患者為青年女性,主要臨床表現(xiàn)為腸梗阻和輕度貧血。首先應(yīng)考慮機(jī)械性腸梗阻,病因包括腸道腫瘤、炎癥、解剖結(jié)構(gòu)異常(例如腸扭轉(zhuǎn)、套疊)等,但不易解釋本例復(fù)發(fā)-緩解的病程特點(diǎn)。此類病變?nèi)粢鹇韵莱鲅稍斐扇辫F性貧血,紅細(xì)胞為小細(xì)胞低色素,與本例不符,加之糞便潛血和內(nèi)鏡檢查均陰性,故其可能性小。本例腸鳴音減弱,小腸廣泛擴(kuò)張積氣,病情可自行緩解,有動(dòng)力性腸梗阻的特點(diǎn)。重金屬中毒值得考慮,該病可造成腹痛和正細(xì)胞性貧血,但不易解釋小腸明顯擴(kuò)張以及周期性腹痛,患者也否認(rèn)相關(guān)接觸史,故無證據(jù)支持。本例為青年女性,腹痛與月經(jīng)周期有關(guān),子宮內(nèi)膜異位癥也有可能,但該病罕見嚴(yán)重梗。本例有發(fā)作尿色加深、心、血高等表現(xiàn)(后兩項(xiàng)由迷走神經(jīng)受損引起),符合急性間歇性卟啉?。╝cuteintermittentporphyria,AIP)的表現(xiàn),AIP可以反復(fù)發(fā)生動(dòng)力性腸梗阻,一般認(rèn)為是由于自主神經(jīng)病變使小腸肌的神經(jīng)支配不平衡,或卟啉前體的毒性作用引起腸痙攣所致,病情加重與月經(jīng)相關(guān)也是其特點(diǎn)之一,應(yīng)重點(diǎn)懷疑。
入院后檢查:血WBC5.24x109/L,中性0.62,Hb94g/L,MCV81.7fl,MCHC363g/L,PLT121x109/L。多次査糞便潛血(-)。肝腎功能大致正常,血K+3.7mmol/L,血Na+129mmol/L,ESR及超敏C反應(yīng)蛋白正常。心電圖:竇性心動(dòng)過速。全消化道造影:胃張力低,小腸蠕動(dòng)減弱,未見機(jī)械性梗阻證據(jù)。腹部CT:小腸擴(kuò)張,余未見明顯異常。紅細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉3.4ug/gHb(參考值為≦3ug/gHb),尿卟啉(+),尿卟膽原(+)?;驒z測(cè):卟膽原脫氨酶(PBGD)基因的第13外顯子點(diǎn)突變,致使1個(gè)蘇氨酸變?yōu)榫彼帷?br />
血液科醫(yī)師:影像學(xué)檢查已排除機(jī)械性腸梗阻,至此胃力性梗診斷明確,結(jié)合其他輔助檢查及基因檢測(cè)結(jié)果,AIP診斷成立。卟啉病是血紅素合成途徑障礙造成的代謝性疾病,致使卟啉或卟啉前體過度產(chǎn)生并在組織中蓄積,從而造成皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)臨床表現(xiàn)將卟啉病大致分為3類:(1)肝細(xì)胞性卟啉病,其中本例所患的AIP最為常見;(2)皮膚遲發(fā)性卟啉病;(3)紅細(xì)胞生成性卟啉病。本例缺陷酶PBGD處于血紅素合成的上游位置,盡管僅有1個(gè)氨基酸改變,但突變發(fā)生在核心部位,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)因此發(fā)生較大改變,足以造成PBGD的嚴(yán)重失活。PBGD失活導(dǎo)致卟膽原在體內(nèi)堆積,引起典型的AIP三聯(lián)征:腹痛、神經(jīng)精神異常和紅色尿,與本例相符。輔助檢查也證實(shí)紅細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉升高,尿卟啉及卟膽原(+),均符合AIP的特點(diǎn)。
婦產(chǎn)科醫(yī)師:AIP目前尚無方法根治,急性期可注射血紅素(國(guó)內(nèi)尚未上市)終止發(fā)作,并給予充足的熱量。避免誘因非常重要,包括避免應(yīng)用可誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450酶的藥物(例如巴比妥類藥物)、感染、饑餓、疲勞、創(chuàng)傷及精彳申壓力等。本例月經(jīng)似乎是發(fā)作誘因,而文獻(xiàn)報(bào)道抑制卵巢功能可緩解AIP發(fā)作,故暫試行終止月經(jīng),觀察病情變化。
2010年10月開始予促性腺激素釋放激素肌注,停經(jīng)后腹痛減輕,尿色變淺。兩個(gè)月后因親屬去世而情緒變化,病情再發(fā),表現(xiàn)同前。2011年1月7日突發(fā)抽搐,意識(shí)喪失,發(fā)病時(shí)無噴射性嘔吐,雙側(cè)瞳孔等大等圓,對(duì)光反射靈敏,頸軟,雙側(cè)巴賓斯基征陰性。急査血Na+為108mmol/L,頭顱CT示輕度腦水腫,予地西泮、丙泊酸鎮(zhèn)靜并氣管插管后轉(zhuǎn)人ICU。經(jīng)機(jī)械通氣、甘露醇脫水、高糖輸入等治療,48h后神志轉(zhuǎn)清,拔除氣管插管。血Na+回升至127mmolL,24h尿Na+417mmol。血皮質(zhì)醇及甲狀腺功能均正常??刂迫肆吭诿咳?000~1500ml,同時(shí)靜點(diǎn)3%NaCl500mld,5d后血Na+恢復(fù)正常,復(fù)査24h尿Na+為220mmol。
第二次臨床討論
消化內(nèi)科醫(yī)師:精神應(yīng)激因素可能是本次發(fā)病的誘因。抽搐時(shí)血Na+明顯減低,血Na+恢復(fù)后病情好轉(zhuǎn),首先考慮低鈉血癥導(dǎo)致癲癇發(fā)作。低鈉血癥可分為真性和假性兩類,后者是指血脂或血漿總蛋白濃度明顯升高時(shí),造成血Na+檢測(cè)濃度下降的假象,本例與此不符。真性低鈉血癥的病因中,本例無消化道等失Na+過多,無肝硬化、腎病綜合征等造成的稀釋性低鈉血癥,重點(diǎn)考慮內(nèi)分泌疾病,其中甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)功能減退已行除外,需要考慮抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion,SIADH)。SIADH是抗利尿激素(ADH)未按血漿滲透壓調(diào)節(jié)而分泌異常增多,致使體內(nèi)水分潴留、尿Na+增加以及稀釋性低鈉血癥的綜合征,可繼發(fā)于腫瘤、中樞神經(jīng)疾病等,文獻(xiàn)報(bào)告也可繼發(fā)于AIP,主要是具有神經(jīng)毒性的卟啉前體物質(zhì)積聚,進(jìn)而作用于無血腦屏障保護(hù)的下丘腦,導(dǎo)致ADH分泌失調(diào)。SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)低鈉血癥,血Na+<135mmol/L;(2)血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高;(3)24h尿Na+>20mmo/(4)臨床上無脫水、水腫;(5)無慢性心、腎和肝臟疾病,腎上腺、甲狀腺功能正常。本例符合SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn),考慮系A(chǔ)IP病情活動(dòng)所致。
內(nèi)分泌科醫(yī)師:治療SIADH關(guān)鍵在于限制人量,一般水量限制在0.8~1.0L24h即可糾正低鈉血癥。對(duì)于嚴(yán)重低鈉血癥伴意識(shí)障礙者,應(yīng)緊急處理,除限水外可酌情補(bǔ)充3%NaCl液體,但應(yīng)注意控制血Na+升高速度不超過0.5~1.0mmol.L-1.h-1,否則可能造成嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。經(jīng)針對(duì)性治療后血Na+回升,但原發(fā)病依然存在,尿Na+排泄量仍高,還需加強(qiáng)監(jiān)預(yù)。
多次査Hb為80-90g/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞1%,MCV、MCHC正常。血清鐵15.6umo/L、總鐵結(jié)合力66.6umo/L、運(yùn)鐵蛋白飽和度28%、鐵蛋白82ug/L。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(sTfR)1.06mg/L,紅細(xì)胞內(nèi)葉酸、血清維生素B12正常。Coombs試驗(yàn)、酸溶血試驗(yàn)、尿Rous試驗(yàn)均(-),外周血涂片正常。骨髓涂片正常。鐵染色:細(xì)胞外鐵(+),細(xì)胞內(nèi)鐵52%陽性,其中(+)占39%,(++)占13%。
血液科醫(yī)師:本例病程中始終存在貧血,原因尚未明確。卟啉病的某些亞型(例如紅細(xì)胞生成性卟啉病)可引起貧血,而本例PBGD酶缺陷位于肝細(xì)胞中,不影響造血功能,因此難以用AIP來解釋貧血。廣義上的貧血病因分為3類:(1)紅細(xì)胞破壞增加,包括溶血性貧血、脾功能亢進(jìn)等。本例網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常,溶血相關(guān)檢查陰性,脾臟不大,故不考慮。(2)失血。患者已停經(jīng),也無慢性失血表現(xiàn),因此無法成立。(3)紅細(xì)胞生成減少,包括缺鐵性貧血(IDA)、巨幼細(xì)胞貧血、再生障礙性貧血等。本例無葉酸、維生素Bu缺乏,鐵蛋白不低,骨髓增生正常,故不支持。但本例有AIP這一基礎(chǔ)疾病,除外其他病因后需考慮慢性病貧血(ACD)。ACD是指伴發(fā)于慢性感染、炎癥及腫瘤的貧血,其發(fā)病機(jī)制為鐵代謝異常、紅系造血前體細(xì)胞增殖受損、促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成減少及反應(yīng)鈍化、紅細(xì)胞壽命縮短等。
目前國(guó)內(nèi)采用的ACD診斷依據(jù)包括:(1)多為正細(xì)胞正色素貧血,少數(shù)MCV亦可減少,但很少<72fl;(2)網(wǎng)織紅細(xì)胞正常;(3)血清鐵及總鐵結(jié)合力下降,運(yùn)鐵蛋白飽和度正?;蛏缘停F蛋白水平升高;(4)骨髓鐵染色顯示紅細(xì)胞內(nèi)鐵減少,而巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵增多。本例與此符合。sTfR是診斷ACD的可靠手段,不受機(jī)體炎癥、腫瘤等合并癥的影響,血清中濃度較為穩(wěn)定,IDA患者升高,而ACD患者減低。在目前檢測(cè)條件下,sTfR/log[鐵蛋白]對(duì)于鑒別ACD與IDA,或ACD與ACD合并IDA的靈敏度和特異度最高。當(dāng)鐵蛋白水平為30~100ug/L時(shí),sTfR/log[鐵蛋白]<1是診斷ACD的有力依據(jù)。計(jì)算本例患者sTfR/log[鐵蛋白]值為0.8,結(jié)合其他指標(biāo),ACD診斷成立。除糾正原發(fā)病外,EPO是ACD目前主要的治療藥物。
經(jīng)EPO治療后,Hb回升至102g/L。患者每月應(yīng)用血紅素(從國(guó)外購(gòu)得),AIP病情穩(wěn)定,近1年來未再發(fā)作。
專家點(diǎn)評(píng):
本例是一例典型的AIP,曾輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院未獲診斷,可能與該病相對(duì)罕見,臨床醫(yī)生對(duì)其不夠熟悉有關(guān)。對(duì)于反復(fù)發(fā)作腹痛、低鈉血癥及神經(jīng)精神癥狀的年輕患者,要想到AIP的可能。篩查AIP不僅要檢測(cè)尿卟啉,更要檢測(cè)尿卟膽原,否則易漏診。本例AIP繼發(fā)SIADH,造成嚴(yán)重低鈉血癥,經(jīng)及時(shí)處理才轉(zhuǎn)危為安。處理此類血Na+降低,重點(diǎn)在于限水而非補(bǔ)Na+。貧血是本例另一特點(diǎn),不能用AIP本身來解釋。經(jīng)鈿致排查確定為ACD,針對(duì)性治療后得以好轉(zhuǎn)。本病雖血紅素療效較好,但該藥在國(guó)內(nèi)難以獲得,治療仍以避免誘因(例如本例的精神應(yīng)激等)及對(duì)癥處理為主。(中華內(nèi)科雜志2012年8月第51卷第8期 韓瀟 吳東 舒慧君 李曉青 北京協(xié)和醫(yī)院)
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