來(lái)自St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們，繪制出了細(xì)胞中p53如何結(jié)合其調(diào)控蛋白BCL-xL的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。細(xì)胞保護(hù)機(jī)器對(duì)抗了如驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞迅速生長(zhǎng)的突變一類的遺傳損傷，p53蛋白則是這一保護(hù)機(jī)器的一個(gè)關(guān)鍵激活因子。

    詳細(xì)了解這兩個(gè)分子組合在一起的機(jī)制將幫助科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出一些藥物，釋放癌細(xì)胞中的p53，觸發(fā)癌細(xì)胞**（凋亡）。

    來(lái)自St. Jude兒童研究醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的Richard Kriwacki博士和免疫學(xué)系的Douglas Green博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。研究結(jié)果在線發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)域分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上。

    p53機(jī)器在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮功能，保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗遺傳損傷。當(dāng)這一機(jī)器檢測(cè)到無(wú)法修復(fù)的損傷時(shí)，細(xì)胞會(huì)釋放p53來(lái)觸發(fā)凋亡。在大約一半的癌癥中，p53突變導(dǎo)致這一機(jī)器無(wú)法運(yùn)作，使得存在遺傳缺陷的癌細(xì)胞能夠進(jìn)行增殖。

    BCL-xL是p53機(jī)器的一個(gè)重要抑制因子，其可結(jié)合p53和稱作為BH3蛋白的其他促凋亡因子抑制凋亡。

    Kriwacki 說(shuō)：“尚不清楚BCL-xl執(zhí)行這種雙重抑制功能的分子細(xì)節(jié)。了解這些細(xì)節(jié)可使我們確定BCL-xl確切是如何通過(guò)與含BH3結(jié)構(gòu)域蛋白及p53蛋白互作來(lái)抑制凋亡的。”

    在他們的研究中，研究人員采用一種叫做核磁共振光譜學(xué)的結(jié)構(gòu)分析技術(shù)繪制出了p53結(jié)合BCL-xL的3D結(jié)構(gòu)。他們的實(shí)驗(yàn)還詳細(xì)揭示了p53蛋白的DNA結(jié)合域在機(jī)器中承擔(dān)了雙重任務(wù)。它使得p53能夠附著到細(xì)胞核中的DNA上，幫助細(xì)胞修復(fù)遺傳損傷。在細(xì)胞質(zhì)中同一結(jié)構(gòu)域還充當(dāng)了BCL-xL的結(jié)合點(diǎn)。

    Kriwacki說(shuō)：“我們報(bào)告了一些新的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。提供了一些關(guān)鍵的認(rèn)識(shí)，真正地解開了BCL-xl在抑制凋亡中的雙重作用。一方面其抑制了含BH3結(jié)構(gòu)域蛋白，一方面其抑制了p53。并且通過(guò)這些研究，我們確定了p53在細(xì)胞質(zhì)中的功能機(jī)制，補(bǔ)充了對(duì)于它在細(xì)胞核中的促凋亡作用的理解。”

    Kriwacki說(shuō)，這些研究結(jié)果將幫助科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出一些抗癌藥物。在許多癌癥中，通過(guò)BCL-xL與p53結(jié)合阻止了其觸發(fā)凋亡。當(dāng)前正在對(duì)一些讓BCL-xL結(jié)合無(wú)BH3結(jié)構(gòu)域蛋白的藥物展開測(cè)試。Kriwacki說(shuō)，基于對(duì)p53結(jié)合BCL-xL的認(rèn)識(shí)還可能開發(fā)出一些新藥阻止BCL-xL結(jié)合p53。

    他說(shuō)：“我們的假設(shè)是，許多細(xì)胞都有正常的p53，但它卻被BCL-xL捆綁住。如果能夠?qū)⑺尫懦鰜?lái)，它有可能在觸發(fā)凋亡中發(fā)揮作用。一種能夠阻斷BCL-xL雙重抗凋亡功能的藥物或許可以更好地誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。”

    Kriwacki認(rèn)為這篇論文具有重要的意義，因?yàn)樗鼜?qiáng)調(diào)了除細(xì)胞核之外，p53在細(xì)胞質(zhì)中所起的重要作用；他正在進(jìn)一步的研究中試圖非常詳細(xì)地繪制出這一分子機(jī)器。