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Robert Motzer博士,第六屆國際腎癌高峰論壇(CORE)指導委員會成員、美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心腫瘤內(nèi)科專家,致力于改善泌尿生殖系腫瘤患者的生存,主要研究領(lǐng)域為腎癌和睪丸癌,參與多項指南的編寫并擔任NCCN腎癌和睪丸癌臨床實踐指南編寫委員會主席。在本屆論壇上,《腫瘤瞭望》有幸邀請到Robert Motzer博士,分享腎細胞癌靶向治療的心得,并介紹靶向藥物、療效預(yù)測、治療策略等方面的最新研究進展。
《腫瘤瞭望》:除了MSKCC模型和IMDC模型外,是否存在其他血清/組織學生物標志物,或種系遺傳標志物可作為預(yù)測RCC患者一線抗VEGF治療的療效指標?
Motzer博士:在大多數(shù)情況下,這是基于預(yù)處理臨床特征的模型,美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC)模型和國際轉(zhuǎn)移性腎細胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC)已被驗證,并且作為標準用于判斷預(yù)后和選擇治療方案。目前還沒有有效的生物標志物被用于腎細胞癌的選擇性治療。對這一領(lǐng)域的研究尚不能滿足臨床需求,仍需進一步研究。
最近,研究發(fā)現(xiàn)一些基因突變,有助于判斷預(yù)后。例如,存在VHL基因突變的腎透明細胞癌,接受VEGF靶向治療可以獲得更好的效果。但實際上,所有腎透明細胞癌患者均發(fā)生了VHL基因突變。最新發(fā)現(xiàn)一些染色質(zhì)建模的遺傳改變(如BAP1基因突變)與局部腎臟腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)。另外,我們觀察用依維莫司或舒尼替尼治療的更晚期的腎臟腫瘤患者,發(fā)現(xiàn)在這種情況下,其與無進展生存期相關(guān)??傊?,還有很多工作需要做,現(xiàn)在還沒有真正用于腎癌的有效標志物。
《腫瘤瞭望》:對于晚期腎細胞癌患者,您認為兩種靶向藥物聯(lián)合使用與單用一種靶向藥物相比,療效如何?
Motzer博士:用于治療晚期腎透明細胞癌的藥物,我們將其分為兩類,血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物(舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼和貝伐珠單抗)和mTOR抑制劑(替西羅莫司和依維莫司)。曾有學者試圖將VEGF和mTOR聯(lián)合使用,但是至今,他們還沒有真正成功。大多數(shù)情況下,是因為這兩種靶向藥物聯(lián)合使用會引起細胞毒性反應(yīng)。此外,我們也嘗試將兩種不同的血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物聯(lián)合使用,最受關(guān)注的一個組合是舒尼替尼聯(lián)合貝伐珠單抗?;仡櫧鼛啄甑难芯浚覀儷@得了一些可喜的結(jié)果,但也發(fā)現(xiàn),當這兩種藥物聯(lián)合時,患者由于嚴重高血壓、甚至一些危及生命的不良反應(yīng)而無法耐受。
最近,出現(xiàn)了一種新的VEGF TKI 靶向藥lenvatinib,由Eisai提出的,已獲批準用于甲狀腺癌的治療。我們進行了一項研究,比較lenvatinib聯(lián)合依維莫司治療與依維莫司單藥治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),lenvatinib聯(lián)合依維莫司治療獲得了更好的無進展生存期和總生存期。這是我們首個經(jīng)研究證實的比單一療法療效更好的聯(lián)合治療方法。
《腫瘤瞭望》:是否有新的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)靶向藥物用于晚期腎細胞癌的治療?
Motzer博士:有兩種新的血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物倍受關(guān)注。一種是lenvatinib,其特征是高水平地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體及成纖維細胞生長因子受體(FGF)。FGF被認為在抗血管內(nèi)皮生長因子靶向治療中發(fā)揮著重要的作用。我們認為,這一藥物的兩種抑制特征組合可能有利于克服VEGF耐藥。
另一種VEGF TKI是cabozantinib,是血管內(nèi)皮生長因子受體和c-MET的雙重抑制劑。c-Met似乎是腫瘤克服VEGF耐受的一個通路。血管內(nèi)皮生長因子受體和c-Met的雙重阻斷可能是克服耐藥研究的重要方向。
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